Les fragments du SRAS-CoV-2 peuvent causer des problèmes après une infection

Les chercheurs ont découvert que les fragments du SRAS-CoV-2 laissés après que le système immunitaire ait combattu l’infection peuvent continuer à déclencher des réponses immunitaires.

  • Les résultats aident à expliquer certains aspects inhabituels du COVID-19 et suggèrent une manière jusqu’alors méconnue par laquelle les virus peuvent rendre les gens malades.

Illustration du SARS-CoV-2 se brisant en morceaux.

La destruction du SRAS-CoV-2 ne marque pas toujours la fin du COVID-19. Couronne boréale Studio / Shutterstock

La plupart des cas de COVID-19 sont bénins, mais beaucoup entraînent néanmoins des complications potentiellement mortelles. Les cas graves se caractérisent par une réponse immunitaire hyperactive qui provoque une inflammation dangereuse. Cette inflammation affecte de nombreux tissus et types de cellules différents, y compris ceux non infectés, et ressemble à celle observée dans certaines maladies auto-immunes. On ne sait pas pourquoi le SRAS-CoV-2 peut provoquer une telle inflammation alors que d’autres coronavirus responsables du rhume ne le font pas.

Le système immunitaire combat les virus en décomposant les protéines virales en petits fragments appelés peptides. Une équipe de recherche financée par le NIH, dirigée par le Dr Gerard Wong de l’Université de Californie à Los Angeles, en collaboration avec Richard L. Gallo de l’Université de Californie à San Diego, a étudié si ces peptides pouvaient continuer à activer le système immunitaire. Leurs résultats ont été publiés dans Proceedings of the National Academy of Sciences le 6 février 2024.

L’équipe a utilisé l’apprentissage automatique pour rechercher dans les protéines du SRAS-CoV-2 des fragments qui ressemblent à des molécules appelées peptides antimicrobiens (AMP). Le corps fabrique ces molécules dans le cadre de sa défense contre les infections. Certains AMP peuvent se lier à l’ARN double brin (ARNdb), produit lors de certaines infections virales. Il a été démontré que les complexes AMP-ARNdb qui en résultent déclenchent une inflammation et ont été impliqués dans des maladies auto-immunes telles que le lupus, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Parmi les fragments de type SARS-CoV-2 AMP, l’équipe a recherché ceux qui portaient une forte charge électrique positive. Cela leur permettrait de se lier à l’ARNdb, qui est chargé négativement.

Les chercheurs ont étudié trois fragments du SRAS-CoV-2 qui ressemblaient tous deux aux AMP et présentaient une charge positive importante. Ces fragments ont également été retrouvés dans les voies respiratoires de patients atteints de formes sévères de COVID-19. Les scientifiques ont surnommé ces peptides de type AMP « xénoAMP ». Notamment, le SRAS-CoV-2 contenait plus de xénoAMP potentiels que les coronavirus du rhume. Les xénoAMP du SRAS-CoV-2 imitent également plus fidèlement les véritables AMP que ceux des coronavirus du rhume.

Les XenoAMP se sont liés à l’ARNdb et l’ont amené à former des structures cristallines liquides comme celles formées lorsque les AMP se lient à l’ARNdb. Ces structures avaient la taille et la forme optimales pour se lier à certains récepteurs qui contrôlent la réponse immunitaire innée. Lorsqu’ils ont été testés sur divers types de cellules humaines, les complexes xénoAMP-ARNdb ont amélioré les réponses inflammatoires. Ils ont également déclenché des changements dans l’activité génétique ressemblant à ceux déclenchés par l’infection par le SRAS-CoV-2. Les peptides correspondants d’un coronavirus du rhume ne se sont pas liés et n’ont pas formé de telles structures avec l’ARNdb. Ils n’ont pas non plus augmenté l’inflammation des cellules.

Les chercheurs ont injecté l’un des complexes xenoAMP-dsRNA dans le sang de souris. Après cela, les souris présentaient des taux plus élevés de molécules pro-inflammatoires dans le sang, similaires à ceux observés chez les personnes atteintes de COVID-19. Ils présentaient également des niveaux plus élevés de diverses cellules immunitaires.

Ces résultats pourraient conduire à de nouvelles stratégies pour traiter les cas graves de COVID-19. Ils suggèrent également un moyen de déterminer si les futurs coronavirus pourraient provoquer une inflammation similaire. Plus généralement, ils montrent comment les virus peuvent continuer à affecter l’hôte même après avoir été détruits par le système immunitaire.

« Les manuels nous disent qu’une fois le virus détruit, l’hôte malade « gagne » et différents fragments de virus peuvent être utilisés pour entraîner le système immunitaire en vue d’une reconnaissance future. La COVID-19 nous rappelle que ce n’est pas si simple », explique Wong. « À titre de comparaison, si l’on supposait qu’une fois que la nourriture est digérée dans ses composants moléculaires, ses effets sur le corps cessent, ce serait très libérateur. Je n’aurais pas à m’inquiéter pour la demi-douzaine de beignets à la gelée que je viens de manger. Cependant, cette simple image n’est pas correcte.

—par Brian Doctrow, Ph.D.

INTERFERON- GAMMA un biomarqueur potentiel et une cible pour les thérapies. 

Femme assise sur un canapé dans le noir, plaçant une main sur son front.

Le SRAS-CoV-2 déclenche la production de la protéine antivirale IFN- γ , associée à la fatigue, aux douleurs musculaires et à la dépression. De nouvelles recherches montrent que chez les patients atteints de COVID long, la production d’IFN- y persiste jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent, mettant en évidence un biomarqueur potentiel et une cible pour les thérapies. 

Nous espérons que cela pourrait contribuer à ouvrir la voie au développement de thérapies et à donner à certains patients un diagnostic ferme.Benjamin Krishna

Une étude menée par l’Université de Cambridge identifie la protéine interféron gamma (IFN- γ ) comme biomarqueur potentiel de la fatigue due à la COVID longue et met en évidence un mécanisme immunologique sous-jacent à la maladie, qui pourrait ouvrir la voie au développement de thérapies indispensables et fournir un une longueur d’avance en cas d’une future pandémie de coronavirus. 

L’étude, publiée aujourd’hui dans Science Advances , a suivi un groupe de patients souffrant de fatigue due au long COVID pendant plus de 2,5 ans, pour comprendre pourquoi certains se sont rétablis et d’autres non. 

La longue COVID continue de toucher des millions de personnes dans le monde et fait peser une lourde charge sur les services de santé. Selon l’ONS, environ 1,9 million de personnes rien qu’au Royaume-Uni (2,9 % de la population) souffraient d’un long COVID autodéclaré en mars 2023 . La fatigue reste de loin le symptôme le plus courant et le plus débilitant et les patients attendent toujours un traitement efficace.

L’étude montre que l’infection initiale par le SRAS-CoV-2 déclenche la production de la protéine antivirale IFN- γ , qui est une réaction normale du système immunitaire. Pour la plupart des gens, lorsque leur infection disparaît, les symptômes du COVID-19 cessent et la production de cette protéine s’arrête, mais les chercheurs ont découvert que des niveaux élevés d’IFN- γ persistaient chez certains patients atteints de Long COVID jusqu’à 31 mois.

« Nous avons découvert un mécanisme potentiel sous-jacent au Long COVID qui pourrait représenter un biomarqueur, c’est-à-dire une signature révélatrice de la maladie. Nous espérons que cela pourrait aider à ouvrir la voie au développement de thérapies et à donner à certains patients un diagnostic ferme », a déclaré le co-auteur, le Dr Benjamin Krishna, du Cambridge Institute of Therapeutic Immunology & Infectious Disease (CITIID).

La recherche a commencé en 2020 lorsque le Dr Nyarie Sithole a créé une clinique Long COVID à l’hôpital Addenbrooke de Cambridge, où il a commencé à collecter des échantillons de sang sur des patients et à étudier leur immunologie. Sithole a rapidement obtenu le soutien du Dr Benjamin Krishna et du Dr Mark Wills du département de médecine de l’Université de Cambridge.

« Lorsque la clinique a commencé, beaucoup de gens ne croyaient même pas que le Long COVID était réel », a déclaré le Dr Sithole. « Nous sommes redevables à tous les patients qui se sont portés volontaires pour cette étude, sans le soutien et la participation desquels nous n’aurions évidemment pas réalisé cette étude ».

L’équipe a étudié 111 patients confirmés par COVID admis à l’hôpital CUH d’Addenbrooke, à l’hôpital Royal Papworth et aux fiducies de la fondation Cambridge et Peterborough NHS 28 jours, 90 jours et 180 jours après l’apparition des symptômes. Entre août 2020 et juillet 2021, ils ont recruté 55 patients Long COVID – tous présentant des symptômes graves au moins 5 mois après un COVID-19 aigu – fréquentant la clinique Long COVID d’Addenbrooke.

Les chercheurs ont analysé des échantillons de sang à la recherche de signes de cytokines, de petites protéines essentielles au fonctionnement des cellules du système immunitaire et des cellules sanguines. Ils ont découvert que les globules blancs des individus infectés par le SRAS-CoV-2 produisaient de l’IFN- γ , une molécule pro-inflammatoire, et que cela persistait chez les patients atteints de Long COVID.

Le Dr Krishna a déclaré : « L’interféron gamma peut être utilisé pour traiter des infections virales telles que l’hépatite C, mais il provoque des symptômes tels que fatigue, fièvre, maux de tête, douleurs musculaires et dépression. Ces symptômes ne sont que trop familiers aux patients atteints de Long COVID. Pour nous, c’était une autre preuve irréfutable.

En effectuant des « tests d’épuisement cellulaire », l’équipe a réussi à identifier les types de cellules précis responsables de la production d’IFN- γ . Ils ont identifié des cellules immunitaires appelées lymphocytes T CD8+, mais ont découvert qu’elles nécessitaient un contact avec un autre type de cellules immunitaires : les monocytes CD14+.

Des études antérieures ont identifié les signatures IFN- γ en utilisant différentes approches et cohortes, mais l’accent mis par cette étude sur la fatigue a révélé une influence beaucoup plus forte. De plus, bien que des études antérieures aient remarqué une augmentation des taux d’IFN-y, elles n’ont pas suivi les patients suffisamment longtemps pour observer le moment où ils pourraient redescendre.

L’équipe de Cambridge a suivi sa cohorte Long COVID jusqu’à 31 mois après l’infection. Au cours de cette période de suivi, plus de 60 % des patients ont connu une résolution de certains, sinon de la totalité, de leurs symptômes, ce qui a coïncidé avec une baisse du taux d’IFN- γ .

La vaccination aide les patients atteints de COVID long

L’équipe a mesuré la libération d’IFN- γ chez les patients atteints de Long COVID avant et après la vaccination et a constaté une diminution significative de l’IFN- γ après la vaccination chez les patients dont les symptômes se sont résolus.

« Si le SRAS-CoV-2 continue de persister chez les personnes atteintes de Long COVID, déclenchant une réponse IFN- γ , alors la vaccination pourrait aider à résoudre ce problème. Mais nous devons encore trouver des thérapies efficaces », a déclaré le Dr Krishna.

« Le nombre de personnes atteintes de Long COVID diminue progressivement et la vaccination semble jouer un rôle important à cet égard. Mais de nouveaux cas continuent d’apparaître, et se pose alors la grande question de savoir ce qui se passera lorsque la prochaine pandémie de coronavirus surviendra. Nous pourrions faire face à une autre vague de Long COVID. Comprendre aujourd’hui les causes du Long COVID pourrait nous donner une longueur d’avance cruciale.

Microcoagulation

Certaines études antérieures très médiatisées ont proposé la microcoagulation comme cause principale du Long COVID. Sans exclure un rôle quelconque, ces nouvelles découvertes suggèrent que la microcoagulation ne peut pas être la seule ou la cause la plus importante.

Classification du COVID long

Cette étude soutient que la présence d’IFN- γ pourrait être utilisée pour classer le Long COVID en sous-types qui pourraient être utilisés pour personnaliser le traitement. 

« Il est peu probable que tous les différents symptômes du Long COVID soient causés par la même chose. Nous devons faire la différence entre les gens et adapter les traitements. Certains patients se rétablissent lentement et d’autres restent coincés dans un cycle de fatigue pendant des années. Nous devons savoir pourquoi », a déclaré le Dr Krishna.

Référence

BA Krishna et al., « Libération spontanée, persistante et dépendante des lymphocytes T d’IFN-γ chez les patients qui évoluent vers un COVID long », Science Advances (2024). DOI : 10.1126/sciadv.adi9379

Microbiote humain, ne pas (toujours) se fier à ce que l’on nous dit

Il existe un réel engouement médiatique autour du microbiote humain, son implication potentielle dans diverses pathologies mais aussi les bénéfices (supposés ou démontrés) de formules pré-, pro- ou syn-biotiques. Bien que passionnant, cet enthousiasme s’est accompagné de l’enracinement de certaines idées fausses (ou non suffisamment étayées), relayées par les médias mais aussi par les scientifiques eux-mêmes. Compte tenu de l’importance potentielle du microbiote sur la santé humaine, il est nécessaire de lutter contre ces « mythes » qui, même s’ils peuvent paraitre anecdotiques, une fois cumulés, soulignent que la désinformation est omniprésente dans la littérature scientifique et médicale dans ce domaine.

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l existe un réel engouement médiatique autour du microbiote humain, son implication potentielle dans diverses pathologies mais aussi les bénéfices (supposés ou démontrés) de formules pré-, pro- ou syn-biotiques. Bien que passionnant, cet enthousiasme s’est accompagné de l’enracinement de certaines idées fausses (ou non suffisamment étayées), relayées par les médias mais aussi par les scientifiques eux-mêmes. Compte tenu de l’importance potentielle du microbiote sur la santé humaine, il est nécessaire de lutter contre ces « mythes » qui, même s’ils peuvent paraitre anecdotiques, une fois cumulés, soulignent que la désinformation est omniprésente dans la littérature scientifique et médicale dans ce domaine.

En premier lieu, contrairement à ce qui est souvent relayé, la recherche sur le microbiote n’est en rien « nouvelle ». Certes, les techniques de séquençage à haut débit ont permis une accélération exponentielle des travaux et des publications ces 15 dernières années, mais ce domaine de recherche n’est pas nouveau comme l’illustrent les découvertes d’Escherichia coli en 1885 et des bifidobactéries en 1899, ou encore l’hypothèse de Metchnikoff sur les bénéfices des microorganismes intestinaux qui remonte au début des années 1900, sans oublier le concept de l’axe « intestin-cerveau » qui, lui, est étudié depuis des siècles.

Quelques chiffres clé

Le microbiote pèse-t-il vraiment 1 à 2 kg ?

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Une affirmation souvent mentionnée, sans référence aucune. Sachant que la majorité du microbiote humain réside dans le côlon, que les selles humaines pèsent en moyenne moins de 200 g (poids humide), il est peu probable que cette affirmation soit vraie. A l’exception peut-être des personnes gravement constipées, le poids total du microbiote humain est très probablement inférieur à 500 g, voire moins dans certains cas.

1012 bactéries par gramme de fèces ?

Pas tout à fait. En utilisant diverses méthodes quantitatives directes (comptage direct de cellules, hybridation in situ, cytométrie en flux, qPCR), les chercheurs sont capables d’affirmer qu’il y aurait entre 1010 et 1011 bactéries/g de poids humide de matières fécales, et non pas 1012 bactéries/g de matière fécale humaine, comme cela est souvent décrit dans la littérature.

Chez l’homme, les cellules du microbiote seraient dix fois plus nombreuses que les cellules humaines.

Cette affirmation souvent relayée (même par les auteurs de la présente publication, l’occasion pour eux d’un mea culpa !) semble tirée d’une erreur de calcul remontant aux années 1970. Le ratio le plus probable compte tenu des connaissances actuelles serait plutôt de 1 :1 mais il est important de noter qu’il dépend de nombreux facteurs comme la taille de l’hôte, la quantité de matières fécales dans son côlon ou encore de son origine géographique.

Non, le microbiote n’est pas (totalement) hérité de la mère à la naissance

C’est ici un exemple qui illustre l’importance de la nuance. Oui, certains micro-organismes sont directement transférés de la mère à l’enfant durant l’accouchement mais peu de ces espèces persistent à l’âge adulte. En effet, la diversité du microbiote s’enrichit de façon spectaculaire les premières années de vie jusqu’à atteindre, à l’âge adulte, une configuration unique propre à chaque individu.

Les communautés microbiennes adultes semblent être principalement façonnées par des expositions environnementales stochastiques antérieures, ainsi que des facteurs tels l’alimentation, l’antibiothérapie et le fond génétique de l’hôte. L’héritage « direct » de la mère à la naissance semble jouer un moindre rôle, même si des recherches sont encore nécessaires afin de pouvoir totalement l’affirmer.

La majorité des maladies seraient caractérisées par un « pathobiome » ?

Les auteurs de cette publication regrettent que cette affirmation de plus en plus relayée dans la littérature (scientifique et grand public) ne soit pas plus nuancée. Ce terme de pathobiome, décrit comme « les interactions délétères entre les communautés microbiennes et leur hôte qui conduisent à une maladie », est définitivement trop simpliste car l’impact des micro-organismes et de leurs métabolites sur notre santé dépend fortement du contexte. Un exemple pour illustrer ce propos, Clostridioides difficile, qui peut être porté tout au long de la vie de façon asymptomatique, ne serait délétère que dans un contexte d’âge avancé, d’immunodépression et d’antibiothérapie.

Il est vrai que de nombreuses études ont montré que des affections humaines, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin, sont corrélées à des altérations de la composition du microbiote (ou dysbiose). Cependant, la composition du microbiote est extrêmement variable entre les individus, et il est très difficile d’identifier les configurations du microbiote intestinal avec la spécificité et la reproductibilité requises pour la pratique clinique.

De plus, la causalité reste très difficile à établir à partir des études d’association car des facteurs de confusion tels que l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), le sexe et les médicaments ne sont pas toujours pris en compte, de même que les interactions entre les communautés microbiennes ou les changements qui résultent de modifications immunologiques, métaboliques ou fonctionnelles chez l’hôte. Conclure qu’un pathobiome caractéristique joue un rôle dans la plupart des maladies est donc une affirmation qui est loin d’être fondée sur des preuves.

La question de la méthodologie est cruciale

Dans un désir de rendre plus facile et plus robuste la comparaison entre les études, de nombreux chercheurs souhaiteraient une « standardisation » des méthodes. Cependant, comme c’est également le cas en recherche clinique, toutes les méthodes comportent des biais potentiels qu’il est important de connaitre. En effet, même le séquençage à haut débit n’est pas dénué de biais qui peuvent être introduits à chaque étape du séquençage : de la collecte au stockage des échantillons, de l’extraction de l’ADN au choix des bases de données de référence utilisées pour l’analyse. Si tous les chercheurs utilisaient la même méthode, ils seraient tous « aveugles », de façon équivalente, aux limites de l’approche choisie.

Les auteurs de la présente publication soutiennent que l’optimisation et la vérification des résultats obtenus à partir de l’analyse génomique du microbiote par des approches fonctionnelles complémentaires basées sur la culture cellulaire sont préférables au fait de demander à la communauté scientifique d’adopter la même méthode.

En effet, face à une idée répandue selon laquelle il est très difficile, voire impossible, de cultiver en laboratoire le microbiote humain, il est important de rappeler qu’une proportion importante des bactéries et archées composant notre microbiote a déjà été cultivée en laboratoire grâce notamment à des travaux pionniers remontant aux années 1970. Il est vrai que la culture cellulaire nécessite des investissements non négligeables en main d’œuvre et équipements spécialisés mais elle permet une compréhension plus mécanistique des associations entre le microbiote et les phénotypes de l’hôte, ce que ne permet pas le séquençage à lui seul.

Le microbiote et son implication potentielle sur la santé humaine est un vaste domaine de recherche qui traverse largement les murs des laboratoires et suscite un vif intérêt du public. Dans la volonté de vulgariser des informations scientifiques, nous tous devons garder à l’esprit que répéter constamment des affirmations fausses non étayées ne les rendent pas forcément plus vraies…

Dr Dounia Hamdi

RÉFÉRENCE

Walker AW, Hoyles L. Human microbiome myths and misconceptions. Nat Microbiol. 2023 Aug;8(8):1392-1396. doi: 10.1038/s41564-023-01426-7. Epub 2023 Jul 31. PMID: 37524974.

https://www.jim.fr/e-docs/microbiote_humain_ne_pas_toujours_se_fier_a_ce_que_lon_nous_dit_198899/document_actu_med.phtml

Le SRAS-CoV-2 peut causer des dommages durables à la production d’énergie des cellules

En un coup d’œil

  • Le SRAS-CoV-2, le virus responsable du COVID-19, peut causer des dommages durables à la production d’énergie par les mitochondries dans de nombreux organes du corps.
  • Empêcher le virus de détourner la production d’énergie mitochondriale pourrait être une nouvelle façon de prévenir les complications graves de l’infection par le SRAS-CoV-2.

Nouveau coronavirus SARS-CoV-2

Micrographie électronique à balayage colorisée d’une cellule (rouge) infectée par la souche Omicron de particules du virus SARS-CoV-2 (bleu), isolée d’un échantillon de patient. Centre de recherche intégré du NIAID à Fort Detrick, Maryland

Au début de la pandémie de COVID-19, le virus responsable de la maladie, le SRAS-CoV-2, était redouté en raison de ses dommages dévastateurs aux poumons. Mais il est rapidement devenu évident que le virus pouvait infecter les organes et les tissus de tout le corps, notamment le cœur, le cerveau, les reins et les vaisseaux sanguins.

On pensait qu’une grande partie du dysfonctionnement qui en résultait était le résultat d’une inflammation, la réponse du système immunitaire à une infection. Mais la recherche a suggéré que les effets sur les mitochondries pourraient également jouer un rôle dans les lésions organiques causées par l’infection par le SRAS-CoV-2. Les mitochondries sont le moteur des cellules, produisant la majeure partie de l’énergie dont elles ont besoin.

On sait que certaines parties du SRAS-CoV-2 se lient aux protéines des mitochondries. Mais la manière dont cela affecte la fonction mitochondriale n’est pas claire. Le Dr Afshin Beheshti, président de l’équipe de recherche internationale à but non lucratif COVID-19 et chercheur invité au Broad Institute, et le Dr Douglas Wallace de l’hôpital pour enfants de Philadelphie ont dirigé une équipe internationale, comprenant des chercheurs du NIH, pour examiner de plus près le phénomène.

Les chercheurs ont comparé l’expression des gènes mitochondriaux – lorsque les gènes étaient activés – dans des échantillons de tissus prélevés dans le nasopharynx de 216 personnes atteintes du COVID-19 et de 519 personnes non infectées. Ils ont également examiné la fonction mitochondriale dans des échantillons d’autopsie du cœur, des reins, du foie, des poumons et des ganglions lymphatiques de 35 personnes décédées du COVID-19, par rapport à celle de 5 personnes décédées d’autres causes. Les résultats ont été publiés le 9 août 2023 dans Science Translational Medicine .

L’équipe a découvert que l’expression des gènes mitochondriaux impliqués dans la production d’énergie était supprimée dans le nasopharynx lors d’une infection aiguë. Cela a amené les cellules à produire davantage de substances dont le virus a besoin pour se répliquer. Les chercheurs n’ont pas trouvé cette suppression dans les échantillons de tissus pulmonaires prélevés après que le virus ait été éliminé du corps.

Les échantillons de tissus prélevés lors des autopsies du cœur, des reins, du foie et des ganglions lymphatiques ont continué à montrer une suppression de ces gènes mitochondriaux longtemps après que le virus ait été éliminé du corps. La raison de cette répression continue n’est pas claire. Parallèlement à une fonction mitochondriale réduite dans ces tissus, les chercheurs ont constaté une régulation positive des gènes liés au stress cellulaire.

« Le dysfonctionnement continu que nous avons observé dans des organes autres que les poumons suggère que le dysfonctionnement mitochondrial pourrait causer des dommages à long terme aux organes internes de ces patients », explique Wallace.

L’équipe a ensuite utilisé des hamsters et des souris pour suivre la fonction mitochondriale tout au long de l’infection par le SRAS-CoV-2. Ils ont constaté des résultats similaires dans ces modèles animaux. La production d’énergie mitochondriale a été supprimée dans les poumons au début de l’infection par le SRAS-CoV-2, puis a rebondi une fois que le système immunitaire a maîtrisé le virus. Au début de l’infection, l’expression des gènes mitochondriaux a été modifiée dans le cerveau même si aucun SARS-CoV-2 n’y a été détecté, ce qui correspond à une réponse systémique au virus.

Les chercheurs ont également découvert une nouvelle cible potentielle pour le traitement. Ils ont découvert que le SRAS-CoV-2 augmentait l’expression d’une molécule régulatrice appelée miR-2392. Ceci, à son tour, a réduit l’expression des gènes mitochondriaux impliqués dans la production d’énergie.

« La neutralisation de ce microARN pourrait empêcher la réplication du virus, offrant ainsi une option thérapeutique supplémentaire aux patients présentant un risque de complications plus graves liées à la maladie », explique Beheshti.

—par Sharon Reynolds

Liens connexes

Références :  Les gènes mitochondriaux centraux sont régulés négativement lors de l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les rongeurs et les hôtes humains. Guarnieri JW, Dybas JM, Fazelinia H, Kim MS, Frere J, Zhang Y, Soto Albrecht Y, Murdock DG, Angelin A, Singh LN, Weiss SL, Best SM, Lott MT, Zhang S, Cope H, Zaksas V, Saravia -Butler A, Meydan C, Foox J, Mozsary C, Bram Y, Kidane Y, Priebe W, Emmett MR, Meller R, Demharter S, Stentoft-Hansen V, Salvatore M, Galeano D, Enguita FJ, Grabham P, Trovao NS , Singh U, Haltom J, Heise MT, Moorman NJ, Baxter VK, Madden EA, Taft-Benz SA, Anderson EJ, Sanders WA, Dickmander RJ, Baylin SB, Wurtele ES, Moraes-Vieira PM, Taylor D, Mason CE, Schisler JC, Schwartz RE, Beheshti A, Wallace DC. Sci Transl Med. 9 août 2023;15(708):eabq1533. est ce que je: 10.1126/scitranslmed.abq1533. Publication en ligne le 9 août 2023. PMID : 37556555.

DES RÉPONSES IMMUNITAIRES DISTINCTES DÉFINISSENT DEUX TYPES MAJEURS DE COVID LONG

Si les mécanismes biologiques à l’origine des effets à court terme de la Covid-19 sont maintenant connus, il en va tout autrement pour le Covid long. Des scientifiques viennent de montrer que les personnes souffrant de ce syndrome peuvent présenter des réponses immunitaires diverses, fortes ou très faibles selon les cas. Une première étape pour une meilleure prise en charge des patients qui ne présentent pas de trace immunologique apparente d’une infection par le SARS-CoV-2.

Mi-août 2023, selon l’OMS, plus de 769 millions de personnes dans le monde avaient été infectées par le SARS-CoV-2, entraînant plus de 7 millions de décès. À court terme, les manifestations de la Covid-19 sont très variables : la maladie peut aussi bien être asymptomatique qu’entraîner de graves atteintes respiratoires. À long terme, des effets particulièrement invalidants comme une fatigue profonde, des troubles neurologiques, des difficultés respiratoires ou des maux de tête peuvent également persister. Ces symptômes chroniques définissent ce que l’on appelle le Covid long.

Si les mécanismes biologiques à l’origine de la phase aigüe de la maladie sont bien documentés, ceux à l’origine du Covid long restent mal compris. Un dysfonctionnement du système immunitaire est notamment suspecté et pourrait être à l‘origine de la persistance des symptômes. Deux grandes hypothèses sont communément avancées : une réponse immunitaire insuffisante qui empêche l’organisme d’éliminer complètement le virus ou, au contraire, une réponse immunitaire excessive qui entraîne des dommages inflammatoires.

Pour tenter d’y voir plus clair, des scientifiques de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm, en collaboration avec des cliniciens de l’AP-HP, ont analysé chez des patients atteints de Covid long la production d’anticorps et la présence de cellules T antivirales. Résultat ? Près d’un tiers des malades présentent une réponse immunitaire très faible, tandis que les autres montrent une réponse au moins aussi forte que les personnes totalement rétablies de la Covid-19. En d’autres termes, aucune des deux hypothèses ne s’avère exclusive. « Nos résultats suggèrent qu’il existe plusieurs types de Covid long, caractérisés soit par une réponse antivirale insuffisante, soit par une réponse antivirale excessive » explique Lisa Chakrabarti, chercheuse au sein de l’unité « Virus et immunité ».

Hypothèse des deux types majeurs de Covid long

Mieux comprendre les mécanismes du Covid long … et faciliter l’accès aux soins ?

Si ce travail tend à démontrer l’existence de plusieurs types de Covid long, il ouvre par ailleurs la voie à une meilleure prise en charge des personnes présentant ce syndrome. Dans le cadre de cette étude, les scientifiques ont en effet dû mettre en œuvre des tests immunologiques particulièrement sensibles pour détecter une réponse immunitaire chez les patients avec Covid long « faibles répondeurs », pour lesquels le test standard de recherche d’anticorps était négatif. Des traces de réponses ont ainsi été retrouvées chez plus de la moitié des patients qui avaient été classés comme séronégatifs. « S’ils sont validés, ces tests de laboratoire plus sensibles pourraient être utilisés pour aider les patients séronégatifs à documenter leur infection, et permettraient donc de faciliter leur accès aux soins médicaux» affirme Lisa Chakrabarti. Une piste sérieuse pour identifier avec plus de certitude les personnes souffrant du Covid long. Rien qu’en France, un million de personnes seraient concernées par ces symptômes persistants.


Cette étude entre dans le cadre de l’axe scientifique prioritaire maladies infectieuses émergentes du plan stratégique 2019-2023 de l’Institut Pasteur.

Energie du Cerveau

Quelle activité demande le plus d’énergie au cerveau ?

PUBLIÉ LE 27 JUIL 2021 À 12H00  MODIFIÉ LE 26 JUILLET 2022PAR C. H.

Crédit photo : SCIL/GETTY IMAGES – QUENTIN GLORIEUX LKB SORBONNE UNIVERSITÉ/ENS – B.BOURGEOIS

Le cerveau dépense à peine plus d’énergie quand on est actif qu’au repos (ici, une tractographie, sorte d’IRM).

En fait, « au repos, notre cerveau est déjà à 85-90 % de son maximum » , renseigne Pierre Magistretti, spécialiste du métabolisme cérébral à l’université du roi Abdallah, en Arabie saoudite.

« Sa consommation énergétique au cours d’une activité particulière augmente peu, de 10 à 15 % seulement.  » Donc, même si le cerveau brûle environ 20 % de l’énergie totale utilisée par le corps, alors qu’il ne compte que pour 2 % de son poids, un effort intellectuel intense n’augmente que marginalement cette consommation. Pour preuve, cette étude publiée en 2009, lors de laquelle l’activité métabolique de 20 joueurs d’échecs a été enregistrée pendant environ 90 minutes : l’énergie dépensée n’était que de 138 kilocalories, contre environ 400 kcal pour 1 heure de jogging.

Démarrage énergivore

Et encore, commente le docteur Fawzi Boumez-beur, de l’Institut des sciences du vivant Frédéric-Joliot, « cette consommation n’était pas uniquement due à l’activité cérébrale. Elle s’explique également par la réponse de l’organisme au stress, à sa mise en alerte » . Aussi, c’est avant tout en début de partie que le cerveau des joueurs consommait le plus d’énergie« L’activité cérébrale augmente donc principalement au démarrage d’une tâche. Ensuite, le cerveau s’habitue : il n’y a plus de nouveautés, d’informations inédites à traiter, l’activité revient presque à son niveau basal » , détaille le chercheur. « Le plus énergivore, pour le cerveau, serait d’être confronté à une situation à la fois très dangereuse et en constante évolution, où le cerveau doit sans cesse ré-analyser les choses, tout en mobilisant les circuits du stress et de la peur, comme un soldat sur un champ de bataille.  » Mais compte tenu des appareillages complexes nécessaires à une telle mesure, impossible de vérifier en situation réelle.

D’après Science & Vie n°1240.

Mythes et idées fausses sur le microbiome humain

Microbiologie naturelle volume 8 , pages1392–1396 ( 2023 ) Citer cet article

Abstrait

Au cours des deux dernières décennies, l’intérêt pour la recherche sur le microbiome humain a augmenté de façon exponentielle. Malheureusement, cette activité accrue s’est accompagnée d’un certain battage médiatique et de désinformation, qui peuvent saper les progrès et la confiance du public dans la recherche. Ici, nous mettons en lumière certains mythes et idées fausses sur le microbiome humain qui manquent de preuves solides. En présentant ces exemples, nous espérons attirer davantage l’attention sur les implications d’un dogme inexact qui s’incruste dans la littérature et sur l’importance de reconnaître les nuances lors de la description du microbiome humain complexe.

Principal

La recherche sur le microbiome humain a connu une croissance rapide au cours des deux dernières décennies et des milliers d’articles de recherche sur ce sujet sont désormais publiés chaque année. D’énormes sommes d’argent ont été dépensées pour étudier le microbiome humain en tant que cause ou solution thérapeutique potentielle à un large éventail de maladies, y compris les maladies inflammatoires de l’intestin et les conditions cardiométaboliques. Bien que vraiment passionnante, l’attention croissante portée à la recherche sur le microbiome a malheureusement également entraîné un battage médiatique et enraciné certaines idées fausses. En conséquence, de nombreuses déclarations non étayées ou insuffisamment étayées sont devenues des «faits» en raison d’une répétition constante. Certains sont plus répandus que d’autres et certains sont relativement insignifiants, mais, cumulativement, ils soulignent que la désinformation est omniprésente dans la littérature sur le microbiome humain. Compte tenu de l’importance potentielle des microbiomes humains pour la santé, il est crucial que les allégations soient fondées sur des preuves. Dans cette perspective, nous mettons en lumière les mythes et les idées fausses persistants ou émergents sur le microbiome, soulignant les inexactitudes factuelles. Nous commençons par des points relativement mineurs, mais illustratifs, et progressons vers des problèmes ayant des impacts potentiels plus importants. Nous avons délibérément essayé d’éviter de pointer inutilement du doigt les sources originales d’informations erronées, et espérons plutôt que nos idées et notre évaluation critique seront utiles sur le terrain. points et s’orienter vers des problèmes ayant des impacts potentiels plus importants. Nous avons délibérément essayé d’éviter de pointer inutilement du doigt les sources originales d’informations erronées, et espérons plutôt que nos idées et notre évaluation critique seront utiles sur le terrain. points et s’orienter vers des problèmes ayant des impacts potentiels plus importants. Nous avons délibérément essayé d’éviter de pointer inutilement du doigt les sources originales d’informations erronées, et espérons plutôt que nos idées et notre évaluation critique seront utiles sur le terrain.

« La recherche sur le microbiome est un nouveau domaine »

Le rythme de la recherche sur le microbiome humain s’est considérablement accéléré au cours des 15 dernières années, mais le domaine n’en est pas à ses balbutiements. L’affirmer ne rend pas service à l’excellente recherche qui a précédé l’avènement des approches de séquençage d’ADN à haut débit. En effet, il y a eu une riche histoire de recherche sur les micro-organismes associés à l’homme depuis au moins la fin du XIXe siècle. Escherichia coli a été isolé pour la première fois en 1885 1 , les bifidobactéries ont été décrites en 1899 2 et Metchnikoff a spéculé sur l’importance des micro-organismes intestinaux bénéfiques au début des années 1900 3 . De même, des concepts tels que l’axe intestin-cerveau font l’objet de recherches depuis des siècles 4et les impacts sur la santé des principaux métabolites associés au microbiome, tels que les acides gras à chaîne courte, ont été signalés pour la première fois il y a plus de 40 ans 5 .

« Joshua Lederberg a inventé le terme ‘microbiome' »

Bien que le lauréat du prix Nobel Joshua Lederberg ait réalisé de nombreuses réalisations notables dans sa carrière, il n’a pas inventé le mot « microbiome ». Cette affirmation souvent répétée a été complètement réfutée ailleurs, avec des preuves fournies que le mot a été utilisé dans son contexte moderne plus d’une décennie avant que Joshua Lederberg ne l’utilise pour la première fois en 2001 6 . Bien que relativement trivial, ce mythe sert d’exemple de la facilité avec laquelle les mensonges s’incrustent dans la littérature sur le microbiome humain.

« Il y a 10 12 cellules bactériennes par gramme de fèces humaines »

Ce chiffre est couramment mentionné dans la littérature sur le microbiome, mais sa source a été difficile à déterminer. Cependant, il peut provenir du comptage des cellules fécales en poids sec plutôt qu’en poids humide. Quoi qu’il en soit, c’est incorrect. Le chiffre réel, déterminé à l’aide de diverses méthodes telles que le comptage direct des cellules, l’hybridation in situ par fluorescence, la cytométrie en flux et la réaction quantitative en chaîne par polymérase (qPCR), se situe généralement entre 10 10 et 10 11 cellules microbiennes par gramme de poids humide de fèces 7 , 8 , 9 .

« Le microbiote humain pèse 1 à 2 kg »

Bien que cela soit mentionné à plusieurs reprises dans la littérature, il est souvent donné sans citation et nous n’avons pas pu trouver de source originale pour cette affirmation. Néanmoins, il est peu probable que ce soit vrai dans la plupart des cas. La majorité du microbiote humain réside dans le côlon, et ces micro-organismes représentent généralement moins de la moitié du poids des solides fécaux 10 . Les selles humaines moyennes pèsent moins de 200 g (poids humide) 11 , avec un contenu colique total allant de 83 à 421 g dans une petite étude sur les victimes de mort subite 12. Par conséquent, mis à part peut-être de rares cas d’individus sévèrement constipés avec des matières fécales extrêmement compactées dans leurs côlons, le poids total du microbiote humain est beaucoup plus susceptible d’être inférieur à 500 g, et peut-être même considérablement inférieur à cela dans certains cas.

« Le microbiote dépasse les cellules humaines de 10:1 »

Ce mythe est peut-être l’un des plus répandus dans la littérature sur le microbiome humain et c’est celui que nous avons également répété sans critique dans le passé (nous ne sommes malheureusement pas à l’abri de la mythologie). D’excellents travaux 10 ont cependant montré que ce mythe semble provenir d’un calcul « au dos de l’enveloppe » dans les années 1970. Des analyses plus détaillées indiquent que le chiffre réel, bien que toujours impressionnant, est probablement plus proche d’un rapport de 1:1. Il convient de noter que le ratio est susceptible de varier d’une personne à l’autre et dépend de facteurs tels que la taille corporelle de l’hôte et la quantité de matières fécales qu’il transporte dans son côlon 13. Les estimations actuelles reposent également en grande partie sur les observations d’individus adultes vivant dans des pays urbanisés à revenu élevé. Des estimations plus complètes nécessiteront une étude des personnes issues de milieux ruraux ou à faible revenu, ainsi que de tout le parcours de vie.

« Le microbiote est hérité de la mère à la naissance »

Bien que des variantes de cette affirmation soient plus souvent trouvées dans les articles de vulgarisation scientifique que dans la littérature scientifique, c’est un exemple de l’extrême importance de la nuance dans la description du microbiome humain. Bien que certains micro-organismes soient directement transférés de la mère au bébé lors de la naissance 14 , 15 , proportionnellement peu d’espèces de microbiote sont véritablement « héréditaires » et persistent de la naissance à l’âge adulte chez la progéniture 15 , 16 . En effet, la majeure partie de l’expansion de la diversité du microbiote intestinal se produit après la naissance, au cours des premières années de vie, et augmente de façon plus spectaculaire après le sevrage 17 (Fig. 1). Chaque adulte se retrouve avec une configuration de microbiote unique, même des jumeaux identiques élevés dans le même foyer 18 . Par conséquent, bien que l’assemblage du microbiote ne soit pas encore entièrement compris, les communautés microbiennes adultes semblent être principalement façonnées par des expositions environnementales stochastiques antérieures, ainsi que par de multiples autres facteurs tels que l’alimentation, l’antibiothérapie et la génétique de l’hôte, avec un « héritage » direct de la mère à la naissance jouant un rôle similaire moindre.

Figure 1
Fig. 1 : La diversité du microbiote intestinal humain augmente considérablement au cours des années suivant la naissance.

« La plupart des maladies sont caractérisées par un pathobiome »

Il est devenu de plus en plus courant de lire dans la littérature des affirmations selon lesquelles la plupart des maladies sont causées par un « pathobiome ». Ceci est vaguement défini comme des interactions délétères entre les communautés microbiennes et leur hôte qui conduisent à la maladie. Ce terme est malheureusement trop simpliste et intrinsèquement erroné. Les micro-organismes et leurs métabolites ne sont ni « bons » ni « mauvais », ils existent simplement. Leurs impacts sur nous en tant qu’hôtes dépendent fortement du contexte. Les micro-organismes ou les métabolites qui sont nocifs dans un contexte peuvent ne causer aucun dommage dans un autre. Par exemple, Clostridioides difficile peut être porteur asymptomatique tout au long de la vie et ne causer des problèmes qu’à un âge avancé lorsque l’hôte est immunodéprimé et traité avec des antibiotiques 19 . De même, une souche d’ E. colipeut être relativement inoffensif dans le côlon, mais provoquer une infection des voies urinaires s’il envahit l’urètre 20 . En conséquence, le terme pathobiome reste vague et manque de la précision requise pour être vraiment utile en pratique clinique.

Il est vrai, cependant, qu’il a été démontré que de nombreuses conditions humaines sont en corrélation avec des altérations de la composition du microbiote. Ceci est parfois appelé « dysbiose », qui est également un terme vague avec une applicabilité clinique limitée 21 . Il est très probable que cela puisse contribuer à la progression de la maladie dans certaines conditions, y compris les maladies inflammatoires de l’intestin 22 , 23 , cependant, de telles altérations sont rarement cohérentes et le microbiote est extrêmement variable entre les individus, à la fois en santé et en maladie. Il est donc extrêmement difficile d’identifier les configurations du microbiote intestinal avec la spécificité et la reproductibilité requises pour la pratique clinique 24. De plus, corréler les changements du microbiome intestinal avec des marqueurs ou des données systémiques est semé d’embûches. Cela ne tient souvent pas compte des facteurs de confusion tels que l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), le sexe et les médicaments, des facteurs tels que les interactions avec la communauté microbienne ou les changements qui se produisent à la suite de changements immunologiques, métaboliques ou autres chez l’hôte plutôt que d’être directement causal (Fig. 2 ). Les tentatives visant à définir des «points de basculement» auxquels les changements dans la composition du microbiome influencent définitivement la progression de la maladie ont jusqu’à présent largement échoué à générer un consensus clair en raison d’un manque de cohérence entre les différentes études. Il s’agit donc d’un saut qui n’est pas encore fondé sur des preuves pour conclure qu’un pathobiome caractéristique joue un rôle dans « la plupart » des maladies.

Figure 2
Fig. 2 : Difficultés d’établir la causalité à partir d’études de microbiote basées sur la corrélation.

« Le rapport Firmicutes:Bacteroidetes est altéré dans l’obésité »

Liée à la section précédente, cette affirmation couramment utilisée mais erronée découle principalement de la recherche basée sur les rongeurs et des résultats d’études humaines uniques ou sous-alimentées. Cependant, comme pour de nombreuses autres études qui rapportent des liens entre des profils de microbiote spécifiques et la maladie, la reproductibilité est médiocre. En effet, il y a maintenant eu au moins trois méta-analyses rapportant que cette découverte est incohérente entre les études humaines et qu’il n’y a, en fait, aucune signature taxonomique microbienne reproductible de l’obésité chez l’homme 25 , 26 , 27 .

Cette idée fausse reflète également une tendance inutile à examiner les profils de microbiote basés sur des séquences à des niveaux taxonomiques très larges, tels que les embranchements. Bien que cela soit attrayant du point de vue de la simplification des données, cela ne tient pas compte de l’énorme variabilité inhérente au sein des embranchements individuels. Pour faire une analogie grossière, les humains, les oiseaux, les poissons, les reptiles et même les ascidies sont tous membres du phylum Chordata, mais ont clairement des physiologies, des modes de vie et des impacts très différents sur leurs environnements.

De plus, cette affirmation était également basée sur des données de séquence d’ADN basées sur l’abondance relative. Les données de composition sont toujours utiles, et peuvent bien corréler avec les quantifications absolues obtenues avec des techniques telles que la qPCR 28 , 29 . Cependant, certaines études ont suggéré que les corrélations basées sur l’abondance relative peuvent perdre de leur importance lorsque les abondances microbiennes absolues sont également prises en compte dans les analyses 9 . À l’avenir, l’incorporation accrue de données de quantification absolue peut aider à rendre les conclusions basées sur des analyses de composition plus robustes.

« Le microbiome intestinal est fonctionnellement redondant »

Cette affirmation découle d’études montrant que, alors que la composition taxonomique des métagénomes humains peut varier énormément, les profils de prédiction des gènes fonctionnels restent remarquablement cohérents. Nous soutenons qu’il s’agit au moins en partie d’artefacts, car ces comparaisons fonctionnelles sont généralement effectuées après avoir rejeté la grande proportion de données métagénomiques qui ne correspondent pas aux bases de données de référence 30. Une grande partie de ce qui correspond à ces bases de données est probablement dérivée de gènes courants et/ou bien caractérisés, qui se trouvent dans de nombreuses bactéries différentes et sont également relativement bien représentés dans les bases de données de référence. Ces analyses comparatives ne permettent donc pas d’appréhender avec précision les fonctions spécialisées ou moins bien caractérisées. Ainsi, la vérité est plus nuancée. Bien qu’il existe des fonctionnalités importantes qui sont conservées dans de nombreuses espèces différentes de microbiote humain, telles que la production d’acides gras à chaîne courte 29 , il existe de nombreuses fonctions clés qui ne sont exercées que par un nombre relativement restreint d’espèces de microbiote. Les exemples incluent l’oxalate 31 et l’amidon résistant 32dégradation. En l’absence d’espèces clés, de telles fonctionnalités ne sont pas nécessairement entièrement remplacées par d’autres membres du microbiote.

« Le séquençage est impartial »

Bien que les méthodes basées sur les séquences aient transformé la recherche sur le microbiome, elles ne sont pas parfaites. Des biais peuvent être introduits à chaque étape des études basées sur la séquence, de la collecte et du stockage des échantillons, en passant par les étapes en laboratoire telles que l’extraction de l’ADN, jusqu’au choix des pipelines bioinformatiques et des bases de données de référence utilisées pour analyser les données 33 . Des comparaisons d’études du microbiote basées sur des séquences et sur des cultures ont montré que les approches basées sur des séquences échouaient complètement à détecter certaines espèces qui n’étaient récupérées qu’à l’aide de méthodes de culture traditionnelles 34 . Les approches modernes basées sur les séquences sont extrêmement puissantes mais, comme toutes les techniques, elles ne sont pas impartiales. Pour une interprétation optimale des résultats, il est important d’être conscient des limites inhérentes à toute méthode donnée.

« Nous avons besoin de méthodologies standardisées »

Cette opinion est répandue dans le domaine du microbiome et est raisonnablement fondée sur le désir de faciliter et de rendre plus robuste la comparaison des résultats de différentes études. Cependant, comme indiqué ci-dessus, aucune méthodologie n’est parfaite et toutes sont biaisées d’une manière ou d’une autre. Si tout le monde dans le monde utilise la même méthode, alors tout le monde est également aveugle aux limites de cette approche particulière. Il y a aussi le problème de décider quel protocole tout le monde devrait utiliser. Par exemple, les comparaisons des résultats du projet sur le microbiome humain avec le projet MetaHIT ont montré des différences marquées dans les profils de microbiome et ont indiqué que le protocole du projet sur le microbiome humain était moins efficace pour extraire l’ADN des eucaryotes et des lignées bactériennes à Gram positif 35. La vérité est que la « meilleure » méthode dépend fondamentalement de la structure sous-jacente de la communauté microbienne dans un échantillon donné et cela peut varier énormément entre les individus et entre les sites corporels. Pour ces raisons, nous soutenons, comme d’autres l’ont fait, que l’optimisation et la vérification des résultats basés sur la séquence avec des approches supplémentaires sont préférables à demander à tout le monde d’adopter la même méthode 36 . Un avantage supplémentaire des études à multiples facettes utilisant différentes méthodes et plates-formes de recherche est qu’elles peuvent permettre une compréhension plus mécaniste des associations entre les micro-organismes et les phénotypes hôtes 37 , 38 , 39. Une transparence accrue lors de la déclaration des choix de méthodologie serait utile pour comparer les résultats de différentes études. Les lignes directrices récemment publiées STORMS (Strengthening the Organization and Reporting of Microbiome Studies) 40 , par exemple, pourraient grandement faciliter ce processus si elles sont largement adoptées.

« La plupart du microbiote humain est ‘incultivable' »

L’adoption de technologies basées sur des séquences à haut débit a également été reflétée par des affirmations de certains milieux selon lesquelles ces méthodes doivent être utilisées car la plupart des micro-organismes associés à l’homme ne peuvent pas être cultivés en laboratoire. En effet, une proportion assez importante de la composante bactérienne et archéenne de notre microbiote est déjà cultivée 41 (virus et champignons restent sous-représentés), des travaux pionniers dès les années 1970 établissant la cultivabilité d’une grande diversité d’espèces le microbiote intestinal humain 42 . Beaucoup plus d’espèces continuent d’être cultivées à mesure que les efforts en laboratoire ont augmenté le débit 43 , 44. Cela implique que les lacunes actuelles dans les collections de cultures sont au moins en partie attribuables à un manque d’efforts antérieurs plutôt qu’à une « inculturabilité » inhérente. Bien que la culture soit indéniablement à forte intensité de main-d’œuvre, ait ses propres biais et nécessite souvent un équipement et des milieux spécialisés coûteux, il y a des avantages évidents à avoir des micro-organismes en culture. Il s’agit notamment de permettre des expériences mécanistes, de vérifier les prédictions génomiques et de les développer en tant que nouvelles thérapies 45. Compte tenu de l’importance de la poursuite des travaux basés sur la culture pour la progression de la recherche sur le microbiome, il est gratifiant que ce mythe soit devenu moins répandu ces dernières années suite à la publication des études à fort impact susmentionnées qui démontrent qu’il est faux. Cependant, cela constitue un excellent exemple de la façon dont un dogme précédemment largement accepté est parfois tout simplement faux. Il existe des leçons importantes pour de nombreux autres mythes et idées fausses qui n’ont pas encore été aussi largement rejetés.

conclusion

Le domaine du microbiome est vaste et de nombreux autres sujets controversés auraient également pu être inclus ici. Cependant, les connaissances évoluent encore sur bon nombre d’entre elles; par conséquent, nous nous sommes largement concentrés sur les concepts pour lesquels nous pensons qu’il existe une base solide de preuves pour rejeter les mythes et les idées fausses. Bien que certains des points ci-dessus puissent sembler triviaux, nous soutenons que l’exactitude de détails tels que ceux-ci est importante. Si nous répétons constamment des mensonges sur des détails mineurs, pouvons-nous compter sur notre exactitude pour couvrir des sujets plus importants ? Nous espérons qu’en illustrant seulement quelques exemples de mythes et d’idées fausses sur le microbiome, nous pourrons attirer davantage l’attention sur les problèmes potentiels de simplification excessive et d’évaluation critique insuffisante dans la littérature sur le microbiome.

Compte tenu des nombreux impacts potentiels sur la santé, de l’énorme montant de financement et du vif intérêt du public pour les microbiomes, le rejet des affirmations non fondées est crucial si nous souhaitons éviter de dépenser des ressources limitées pour rechercher des voies improductives et saper la confiance du public dans nos conclusions.

Prédisposition génétique

L’analyse de milliers de patients a permis de découvrir un gène lié au COVID long

La première recherche à l’échelle du génome des facteurs de risque de l’infection à VIH à long terme pourrait ouvrir la voie à des études de plus grande envergure.

Coloured scanning electron micrograph of the SARS-CoV-2 Omicron variant budding from a vero mammalian kidney epithelial cell.
Particules de SARS-CoV-2 (vert), le virus responsable du COVID-19, sur une cellule rénale infectée (rouge).Crédit : Steve Gschmeissner/Science Photo Library

La première recherche de facteurs de risque génétiques pour le COVID long à l’échelle du génome a abouti à un résultat : une séquence d’ADN proche d’un gène appelé FOXP4, qui est actif dans les poumons et dans certaines cellules immunitaires.

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le SARS-CoV-2 pourrait se calfeutrer au niveau de la muqueuse intestinale

https://presse.inserm.fr/covid-long-la-persistance-du-sars-cov-2-dans-les-muqueuses-pourrait-etre-en-cause/66958/

Plusieurs mois après une infection par le SARS-CoV-2, certains patients présentent encore des symptômes. Ce phénomène est communément appelé « Covid long ». Dans de nouveaux travaux, des équipes de recherche de l’Inserm et d’Université Paris Cité[1] en collaboration avec l’université de Minho à Braga (Portugal), ont montré qu’il pourrait s’expliquer biologiquement par des anomalies du système immunitaire associées à la présence persistante du virus dans les muqueuses de l’organisme. Ces résultats publiés dans la revue Nature Communication pourraient à plus long terme ouvrir la voie à un outil diagnostic pour le Covid long.

Selon différentes études, le Covid long concernerait entre 10 et 30 % des personnes infectées par le SARS-CoV-2, mais cet état reste encore difficile à diagnostiquer et à traiter. L’équipe du chercheur Inserm Jérôme Estaquier, en collaboration avec celle de Ricardo Silvestre à l’université de Minho au Portugal, mène des travaux pour expliquer ce phénomène d’un point de vue biologique.

À l’heure actuelle, peu de critères biologiques, en dehors de la persistance de symptômes au-delà de trois mois après l’infection aiguë, permettent de le diagnostiquer. Dès lors qu’un patient n’est pas totalement remis après cette période, il est classé dans la catégorie des Covid longs. Sans moyen de diagnostic plus fiable, il est difficile de proposer une prise en charge adaptée.

Pour mieux comprendre le Covid long et trouver des marqueurs diagnostics, les chercheurs ont étudié le système immunitaire de 164 personnes six mois après leur infection.  Ils ont analysé les échantillons sanguins de 127 personnes dont la moitié avait un Covid long (fatigue, essoufflements, toux, douleurs musculaires ou thoraciques, anxiété…) et de 37 personnes contrôles n’ayant pas été infectées.

Les auteurs se sont notamment intéressés à des cellules immunitaires particulières : les lymphocytes T (dont les cellules CD8) impliqués dans l’élimination du virus et les anticorps dirigés contre le SARS-CoV-2. De plus, ils disposaient d’échantillons sanguins prélevés lors de la phase aiguë de la maladie chez 72 de ces patients, ce qui leur a permis de comparer rétrospectivement le niveau d’inflammation au stade précoce chez les personnes ayant développé par la suite un Covid long ou non.

Plusieurs marqueurs immunitaires identifiés

Les chercheurs ont ainsi identifié un certain nombre de marqueurs sanguins présents six mois après l’infection chez 70 à 80 % des personnes présentant un Covid long alors que ces mêmes marqueurs sanguins étaient rares chez les sujets n’ayant pas développé de forme longue.

Les équipes ont notamment montré qu’un sous-type de cellule CD8 exprimant le granzyme A, une protéine inflammatoire, sont en excès, tandis qu’un autre sous-type de CD8 exprimant l’intégrine b7 sont en faible quantité. Cette dernière sous-population est pourtant essentielle pour contrôler les virus dans les muqueuses. En outre, les anticorps IgA spécifiques du virus sont également en surnombre alors qu’ils devraient être rapidement éliminés si le virus est absent. Ces observations suggèrent la persistance du virus dans l’organisme et notamment dans les muqueuses.

L’hypothèse des chercheurs est que le SARS-CoV-2 pourrait se calfeutrer au niveau de la muqueuse intestinale car celle-ci est plus « permissive » sur le plan immunitaire que le reste de l’organisme, dans la mesure où elle doit tolérer la flore bactérienne. D’autres virus comme le VIH utilisent cette stratégie d’échappement. Initialement présent au niveau des muqueuses pulmonaires, le SARS-Cov-2 pourrait donc descendre au niveau intestinal et y persister sans que le système immunitaire ne parvienne à l’éliminer tout à fait.

Dans la dernière étape de l’étude, en évaluant le niveau d’inflammation initial au cours de la phase aiguë, les scientifiques ont observé une association entre une réponse inflammatoire caractérisée notamment par des taux très élevés d’interféron IP-10 ou d’interleukine IL-6 et le risque de faire un Covid long par la suite.

« Cela confirme des observations cliniques selon lesquelles la sévérité initiale de la Covid est associée à un risque plus élevé de développer un Covid long », précisent les chercheurs. « Une des hypothèses est que des personnes qui présentent précocement une immunodéficience plus exacerbée développent des formes initiales plus graves de la Covid-19 et ne parviennent pas à éliminer efficacement le virus qui passe dans les muqueuses intestinales, où il s’installe durablement. Le système immunitaire finit en quelque sorte par le tolérer au prix d’une persistance des symptômes d’intensité et de nature variables », explique Jérôme Estaquier.

L’objectif est dorénavant de valider ces résultats dans de nouvelles cohortes afin de déterminer si certains de ces marqueurs pourraient servir d’outil diagnostic.

« Si un dosage d’IgA à distance de la phase aiguë et éventuellement de cellules CD8 b7 permettait de diagnostiquer un Covid long, les médecins pourraient poser un diagnostic objectif. Dans un second temps, nous pourrons réfléchir à des cibles thérapeutiques sur la base de ces travaux », conclut Jérôme Estaquier.

La protéine spike, en pointe parmi les biomarqueurs du Covid long

Le diagnostic et la prise en charge des séquelles post-aiguës de la Covid-19 (SPAC), ou Covid long, posent un défi médical. En effet, alors que les symptômes d’une infection par le SARS-CoV-2 sont généralement résolutifs en quelques semaines, des manifestations cliniques (fatigue, anosmie, perte de mémoire, troubles gastro-intestinaux, céphalées, dyspnée) peuvent persister.

Les estimations de la prévalence du SPAC varient, mais l’Organisation mondiale de la santé estime à environ 1/4 les sujets atteints de Covid-19 qui continuent de présenter des symptômes 4 à 5 semaines après un test positif et à environ 1/10 après 12 semaines.

L’étiologie sous-jacente du SPAC est mal connue. Les études sont peu comparables en particulier du fait de l’hétérogénéité du recrutement des patients et de la variabilité de la définition du SPAC.

L’identification de biomarqueurs associés au Covid long améliorerait considérablement la classification des phénotypes des SPAC et fournirait les moyens d’évaluer les stratégies thérapeutiques.

Des niveaux d’antigène spike élevés pendant plusieurs mois

Cette étude, disponible en preprint, a quantifié les antigènes viraux circulants et les marqueurs inflammatoires sur des échantillons de plasma de 63 patients précédemment infectés par le SARS-CoV-2. Ont été inclus dans le groupe SPAC 37 sujets signalant au moins un symptôme persistant plus de 30 jours après l’infection. La plupart d’entre eux (n= 31), ont été prélevés au moins deux fois, jusqu’à 12 mois après le premier test positif. Du sérum de personnes atteintes de Covid-19 sans SPAC, a également été analysé, jusqu’à cinq mois après le diagnostic.

Les concentrations plasmatiques des antigènes SARS-CoV-2 (sous-unité S1, protéine de pointe spike complète et nucléocapside (N)), ont été mesurées. Chez 65 % des patients SPAC, S1, spike ou N ont été détectées à un moment lors du suivi. La protéine spike était la plus fréquemment retrouvée, chez 60 % des SPAC, alors qu’aucun pic n’était retrouvé chez les patients Covid-19.

Parmi les patients SPAC pour lesquels des échantillons longitudinaux étaient disponibles, un antigène persistait chez 12 patients, avec, chez certains, des niveaux d’antigène spike élevés pendant plusieurs mois. Dans d’autres cas, des fluctuations de détection de l’antigène pointent l’importance du moment de l’échantillonnage.

Les concentrations plasmatiques d’un panel de cytokines n’ont pas apporté de résultat significatif.

Possibilité d’un réservoir actif de SARS-CoV-2 dans les Covids longs

Même si l’effectif de cet échantillon est limité, la détection d’un pic d’antigène viral à différents moments, 2 à 12 mois après l’infection, est intéressante. La présence de pics circulants de spike soutient l’hypothèse d’un réservoir viral actif du SARS-CoV-2 persistant dans l’organisme.

Le SPAC est un syndrome hétérogène, qui pourrait dépendre du tissu dans lequel persiste ce réservoir viral.

Le pic de protéine spike pourrait également occasionner des symptômes par un effet similaire aux superantigènes bactériens via des mécanismes interférant avec la fonction cellulaire normale.

De futures études seront nécessaires pour répondre à certaines questions sans réponse : détection préférentielle de spike mais peu de N, absence d’élévation des cytokines dans cette cohorte…

En conclusion, la présence de pic circulant de protéine spike chez les patients SPAC jusqu’à 12 mois après le diagnostic suggère fortement la persistance de réservoirs viraux du SARS-CoV-2 dans l’organisme.

La détection d’un pic chez une majorité d’individus inclus dans cette petite cohorte SPAC souligne l’utilité potentielle de la protéine de pointe complète du SARS-CoV-2 en tant que biomarqueur du Covid long.

Dr Isabelle Méresse

RÉFÉRENCE

Swank Z, Senussi Y, Alter G, et coll. : Persistent circulating SARS-CoV-2 spike is associated with post-acute COVID-19 sequelae. medRxiv 2022.06.14.22276401, DOI: https://doi.org/10.1101/2022.06.14.22276401https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.06.14.22276401v1