https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(22)00307-8/fulltext

« Dépression vasculaire »

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ISSN : 0095-6562
DOI : http://dx.doi.org/10.3357/ASEM.3581.2013
Tome 84 , Numéro 9 , pages 927 – 937
Réimpression et copyright © par l’Aerospace Medical Association, Alexandria, VA.
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Prédire les différences individuelles de réponse à la perte de sommeil : application des techniques actuelles
Joseph F. Chandler; Richard D. Arnold; Jeffrey B. Phillips; Ashley E. Turnmire
De l’unité de recherche médicale navale – Dayton, Dayton, OH.
Adressez la correspondance et les demandes de réimpression à : Joseph F. Chandler, Ph.D., NAMRU – Dayton, 2624 Q Street, Building 851, Area B, WPAFB, OH 45433-7955 ; jchandle@bsc.edu .

ABSTRAITAller à la rubrique…

Chandler JF, Arnold RD, Phillips JB, Turnmire AE. Prédire les différences individuelles en réponse à la perte de sommeil : application des techniques actuelles. Aviat Space Environ Med 2013 ; 84:927–37

Arrière-plan:L’impact négatif de la fatigue sur la sécurité représente l’une des principales menaces pour le transport militaire. Des modèles biomathématiques ont été développés pour prédire la réponse à la fatigue ; cependant, les modèles actuels ne tiennent pas compte des différences individuelles stables de sensibilité à la fatigue. Les outils de dépistage de la préparation (RST) peuvent capturer les différences individuelles dans la réponse à la fatigue, mais ne peuvent pas prédire les performances à long terme. L’objectif de cette étude était de combiner un modèle biomathématique existant de la fatigue avec des mesures dérivées de RST existantes pour déterminer la capacité actuelle à prédire les différences individuelles dans la réponse à la fatigue. Nous avons émis l’hypothèse que la capacité prédictive du modèle biomathématique pourrait être considérablement améliorée en incorporant des mesures cognitives et oculométriques qui se sont révélées sensibles aux différences individuelles de réponse à la fatigue.Méthodes : Les données sur plusieurs mesures cognitives et oculométriques ont été recueillies au repos, puis toutes les 3 h pendant 25 h d’éveil continu. Les résultats ont caractérisé les performances réelles de fatigue au niveau du groupe et de l’individu. Les performances réelles ont été comparées aux baisses de performances prévues sur la même période. La variance unique expliquée par chaque approche a ensuite été combinée pour déterminer si les mesures de différences individuelles dérivées de RST ajoutaient un pouvoir prédictif significatif au modèle. Résultats : L’ajout de mesures RST sensibles aux différences individuelles à un modèle de fatigue existant a augmenté de manière significative la quantité de variance de la performance expliquée par le modèle de 13,8 à 35,7 %. Discussion:Le simple fait de tirer parti de la capacité des RST à capturer les différences individuelles de sensibilité à la fatigue peut améliorer considérablement la prédiction biomathématique des performances de fatigue.

Mots clés
fatigue, modélisation biomathématique, examen de préparation, privation de sommeil

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La fatigue due au manque de sommeil est une menace insidieuse pour la sécurité et l’efficacité des transports militaires et civils. C’est le facteur physiologique le plus fréquemment cité qui contribue à la survenue d’accidents de vol de l’US Naval Aviation ( 17 ). Le National Transportation Safety Board a identifié les contre-mesures contre la fatigue comme l’amélioration de la sécurité la plus recherchée depuis 1989 ( 16 ). Sur à peu près la même période, la fatigue a été identifiée comme un facteur dans 7 accidents d’aviation aux États-Unis avec 250 morts et 52 blessés graves ( 10). Outre un sommeil adéquat et une aide pharmacologique, la lutte contre les effets d’un repos insuffisant repose sur le fait d’empêcher les opérateurs de travailler en état de fatigue. La prévention peut être accomplie grâce à la planification des équipages basée sur la prédiction des performances futures d’un individu ou par des tests directs de l’état de préparation de cet individu à effectuer au point d’exécution du service.

L’approche de modélisation prédictive, basée sur des modèles biomathématiques de la fatigue, a une longue histoire de prédiction des performances de fatigue avec un succès modéré. Le modèle Sleep, Activity, Fatigue, and Task Effectiveness™ (SAFTE) est un modèle prototypique ( 12) conçu pour mesurer, estimer et gérer les changements de performance induits par la restriction ou la privation de sommeil et l’heure de la journée. Le modèle est intégré à une interface appelée Fatigue Avoidance Scheduling Tool™ (FAST) qui représente graphiquement l’efficacité de la performance prévue en tant qu’écart relatif par rapport au fonctionnement de base au fil du temps. La prédiction des performances par SAFTE comprend quelques hypothèses clés qui fondent le modèle sur des données normatives de groupe, notamment que tous les individus ont des rythmes circadiens et des réponses à la fatigue très similaires. Cependant, de nombreuses études ont confirmé qu’il existe des différences individuelles significatives et stables dans la sensibilité aux effets de la fatigue ( 7 , 23 , 24) et ces différences peuvent se refléter dans des aspects du fonctionnement cognitif et physiologique de base ( 13 ). Par conséquent, les modèles qui n’intègrent pas ces différences manquent de précision au niveau individuel ( 22 ). Cette imprécision représente une lacune potentiellement dangereuse dans notre capacité à gérer et à atténuer la fatigue.

L’approche des tests de préparation a rencontré une plus grande difficulté d’utilisation que l’approche de modélisation prédictive, en partie en raison du débat sur la sensibilité, la spécificité et la validité opérationnelle des différentes mesures de dépistage (2 ) . Par exemple, l’outil de dépistage doit-il être basé sur des tests cognitifs/comportementaux ou sur des mesures physiologiques ? Les tests cognitifs peuvent avoir une valeur diagnostique différentielle en fonction de l’individu ( 21 ), tandis que les mesures physiologiques peuvent manquer de validité et de sensibilité opérationnelles nécessaires ( 2 ). De plus, il n’y a pas de durée établie pour la capacité prédictive des outils de dépistage de l’état de préparation (RST). Un individu peut ne pas être compromis au moment du dépistage, mais ce statut peut ne pas durer pendant toute une période de travail.

Malgré ces questions persistantes, les RST ont l’avantage de capturer la variabilité individuelle de la performance qualifiée à tort de variance d’erreur par les modèles de fatigue existants. Par exemple, des indices oculométriques non invasifs, tels que la vitesse saccadique, ont été utilisés pour caractériser l’état de préparation comme un écart relatif par rapport à la ligne de base reposée d’un individu ( 15 ). La même chose peut être accomplie avec des tâches cognitives, compte tenu de nombreux tests de laboratoire.

Dans la présente étude, on soutient que la principale limitation de la modélisation biomathématique peut être partiellement surmontée en incorporant la force clé des RST. Plus précisément, nous testons l’hypothèse selon laquelle la capacité prédictive d’un modèle biomathématique existant peut être considérablement améliorée en incorporant des mesures oculométriques et cognitives, dérivées de deux RST existants, qui sont sensibles aux différences individuelles de réponse à la fatigue. Les performances sur ces mesures ont été recueillies au départ au repos, puis toutes les 3 h sur 25 h d’éveil continu. Les résultats ont été utilisés pour caractériser les performances de fatigue réelles au niveau des différences entre les groupes et les individus. Les performances réelles ont été comparées aux baisses de performances prévues sur la même période.

MÉTHODESAller à la rubrique…

Sujets
Il y avait 15 militaires en service actif (13 hommes, 2 femmes ; âge moyen = 24,7 [SD = 2,1] et 21,5 [SD = 0,7], respectivement) du programme d’endoctrinement en amont de l’aviation navale (API) à bord de la Naval Air Station Pensacola qui s’est porté volontaire comme sujets. Le protocole d’étude a été approuvé par le Naval Aerospace Medical Research Laboratory Institutional Review Board conformément à toutes les réglementations fédérales applicables régissant la protection des sujets humains. Avant l’inclusion dans l’étude, les sujets ont été dépistés pour une consommation excessive d’alcool au cours des 48 heures précédentes (> 3 verres), une consommation quotidienne de caféine supérieure à 400 mg, une utilisation habituelle de produits du tabac au cours des 6 mois précédents et des antécédents de problèmes médicaux, neurologiques, psychiatriques ou liés au sommeil en raison de leurs effets confusionnels potentiels (13 ). Les sujets n’étaient pas autorisés à consommer de la caféine pendant l’étude et ont accepté une période de sevrage de 48 h avant la privation de sommeil. Enfin, le sommeil nocturne autodéclaré de la semaine précédente a été recueilli pour garantir une performance de base reposée avant le début de l’étude.

Mesures
La batterie de tests cognitifs Flight Fit (FF) a été utilisée pour mesurer les performances cognitives. FF est une version abrégée (7 à 8 min) de la batterie d’évaluation CogniFit (la version complète dure environ 30 min) (Cognifit Inc., Yoqneam Ilit, Israël). Le test mesure les performances cognitives sur différentes composantes de la charge de travail mental sensibles aux effets de la fatigue. Plus précisément, FF mesure le temps de réaction brut, le temps de réaction du balayage visuel, la précision du balayage visuel, le temps de réaction de l’attention divisée, la précision de l’attention divisée, le temps de réaction du changement d’attention, la précision du changement d’attention, le temps de réaction de la mise au point en présence de distracteurs et la mémoire à court terme.

Les indices oculométriques de fatigue ont été mesurés à l’aide du dispositif de dépistage PMI FIT® 2000 (FIT) (Pulse Medical Instruments Inc., Rockville, MD). Le FIT utilise le suivi oculaire et la pupillométrie pour identifier les états physiologiques altérés dus à la fatigue et à d’autres facteurs, tels que la consommation d’alcool ou de drogues ( 15). Le test dure environ 1 minute. Le système utilise un algorithme qui compare la ligne de base établie d’un individu à l’état actuel sur quatre sous-composantes (diamètre de la pupille, amplitude de constriction de la pupille, latence de constriction de la pupille et vitesse saccadique). La ligne de base est établie par la moyenne de dix essais effectués au repos. Après les essais de base, chaque essai ultérieur fournit à l’utilisateur des scores sur les quatre sous-composantes du test. Le FIT a été utilisé dans de multiples études sur la fatigue et la déficience dans d’autres contextes, tels que la conduite d’un véhicule à moteur ( 20 ).

Les défaillances de l’attention ont été mesurées à l’aide de la tâche de vigilance psychomotrice (PVT)-192 (Ambulatory Monitoring Inc., Ardsley, NY). Le PVT est une brève tâche de vigilance et d’attention, et est considéré comme l’instrument de référence pour l’évaluation des effets de la fatigue ( 1 ). Au cours de chaque essai de 10 minutes, les sujets doivent suivre de près une fenêtre de stimulus et répondre en appuyant sur un bouton de réponse aussi rapidement que possible. Le temps de réaction est mesuré à partir du point de présentation du stimulus jusqu’à la pression sur le bouton. Une interruption a été quantifiée comme une absence de réponse au stimulus initial pendant 500 ms ou plus.

La somnolence subjective a été évaluée avec l’échelle de somnolence de Stanford (SSS) ( 11 ). Le SSS est une mesure papier-crayon largement utilisée et facile à administrer et a démontré une excellente sensibilité aux effets subjectifs de la fatigue ( 1 ).

Le sommeil nocturne a été suivi à l’aide de la montre de sommeil Motionlogger® Micro (Ambulatory Monitoring, Inc., Ardsley, NY), qui est un actimètre résistant à l’eau porté au poignet qui mesure la fréquence et l’intensité du mouvement du porteur à l’aide d’un assemblage piézoélectrique sensible au mouvement de précision . Les résultats de mouvement ont été tracés à l’aide du logiciel d’accompagnement pour suivre les habitudes de sommeil des sujets avec un degré élevé de précision.

La prédiction de la performance fatiguée a été calculée à l’aide de l’outil Fatigue Avoidance Scheduling Tool™ (FAST ; Nova Scientific Corporation, Fairborn, OH), qui est conçu pour mesurer, estimer et gérer les changements de performance induits par la restriction ou la privation de sommeil et l’heure de la journée. L’utilisation principale de FAST est d’optimiser la gestion opérationnelle des équipages d’aviation et de concevoir des horaires de travail et des événements critiques de manière à réduire la fatigue et les erreurs induites par la fatigue. Les prévisions de performance sont basées sur le modèle biomathématique Sleep, Activity, Fatigue, and Task Effectiveness™ (SAFTE), de nombreuses collaborations en laboratoire, la collecte de données sur le terrain et des études sur la privation de sommeil (12 ) . La sortie de FAST comprend une prédiction de l’efficacité future des performances.

Procédures
L’expérience a utilisé une conception de mesures répétées pour étudier les effets de la privation de sommeil sur les performances cognitives et oculométriques au niveau du groupe et de l’individu au fil du temps. L’expérience consistait en une collecte de données sur la pratique (Phase I) et une privation aiguë de sommeil (Phase II).

Après que les sujets aient donné leur consentement éclairé, la phase I de l’expérience a commencé. Cette phase a été exécutée les jours 1 et 2 de la semaine d’étude et a nécessité environ 90 minutes de participation chaque jour. Les données de la phase I ont été utilisées pour établir une asymptote de performance et atténuer les effets potentiels sur la pratique au cours de la phase II. Chaque jour, les sujets ont effectué cinq essais du FIT, 2 essais du FF, deux essais du PVT et un SSS à des stations de test individuelles dans le cadre d’une étude plus vaste. Avant de partir le jour 1, chaque sujet a été équipé d’un actimètre et chargé d’obtenir une nuit de sommeil complète.

À la fin de la phase I, les sujets ont été libérés avec des instructions pour revenir à 05h30 le lendemain pour la phase II. Les sujets ont reçu pour instruction de dormir selon leurs horaires normaux et de se réveiller à 0300 le lendemain, en restant éveillés jusqu’à l’heure du rapport de 0530. L’observance a été évaluée par actigraphie. Les sujets ont également été familiarisés à nouveau avec le protocole de la phase de privation de sommeil de l’étude. À partir de 0600, les sujets ont été évalués sur un essai de FF, FIT, PVT et SSS une fois toutes les 3 h. Les essais ont commencé à 06h00, 09h00, 12h00, 15h00, 18h00, 21h00, 00h00 et 03h00. À la fin de l’essai final, les sujets ont été débriefés et conduits dans des logements avec des instructions pour obtenir un sommeil suffisant avant le départ.

Analyses
Les données ont été analysées en trois étapes pour déterminer si les mesures de différence individuelles dérivées de l’outil de dépistage de l’état de préparation (RST) ajoutaient un pouvoir prédictif significatif aux prédictions de performance FAST initiales. À l’étape 1, une série d’analyses de variance à mesures répétées (ANOVA) a été effectuée pour chaque critère et variable prédictive au cours des huit essais de phase II afin de déterminer quelles variables présentaient des changements dans le temps. L’essai 0600 de la phase II a été établi comme performance de base. Une valeur de P≤ 0,05 était considéré comme statistiquement significatif. Des analyses post-hoc ont été réalisées à l’aide de la méthode de la différence la moins significative (LSD) de Fisher. L’affichage d’un changement significatif dans le temps pour les variables de critère, telles que les écarts de PVT, est nécessaire afin d’établir que ces variables sont affectées par la perte de sommeil, et donc appropriées comme mesures de résultats pour les analyses individualisées de l’étape 2.

À l’étape 2, une série de modèles linéaires hiérarchiques (MLH) a été menée pour prédire les baisses de performance associées à la fatigue et pour examiner simultanément toutes les différences individuelles qui n’étaient pas évidentes lors des analyses au niveau du groupe. Pour tous les HLM bivariés, les effets fixes (équations de niveau 1) et aléatoires (équations de niveau 2) des prédicteurs ont été inclus, ce qui a permis de déterminer un effet global de chaque prédicteur, ainsi que de déterminer si la relation était cohérente ou variait d’un sujet à l’autre. La signification ( P ≤ 0,05) au niveau 1 indique un effet de groupe, tandis que la signification au niveau 2 ( P≤ 0,05) indique des différences individuelles au sein de cet effet global. Si l’effet aléatoire n’était pas significatif, indiquant qu’il n’y avait pas de variabilité interindividuelle significative, le modèle a été réajusté sans l’effet aléatoire du prédicteur afin de se concentrer sur l’effet de groupe. Un HLM multivarié a ensuite été construit pour déterminer quels prédicteurs significatifs partageaient la variance explicative statistique et la parenté conceptuelle.

L’étape 3 consistait en une série de modèles linéaires généraux (GLM) à prédicteurs multiples de la méthode Enter construits à partir de variables prédictives significatives de l’étape 2 pour observer la capacité prédictive incrémentielle associée aux prédictions de performances biomathématiques, aux facteurs cognitifs et oculométriques, respectivement.

RÉSULTATSAller à la rubrique…

Étape 1 : effets de groupe
Les résultats de l’ANOVA à mesures répétées indiquent que quatre sous-composantes de la performance cognitive ont détecté des effets de fatigue significatifs dans les essais, notamment le temps de réaction brut, la mémoire à court terme, la précision de l’attention divisée et la précision du déplacement de l’attention. Des analyses post-hoc ont révélé des diminutions significatives des performances sur ces quatre mesures indicatives des effets de la fatigue, les diminutions les plus spectaculaires se produisant au cours des deux dernières périodes d’évaluation (0000 et 0300 h). Les résultats de l’ANOVA sont présentés dans le tableau I , et les scores de performance moyens sur les temps d’évaluation pour chaque sous-composant significatif sont présentés dans la figure 1(AD) . Ces quatre sous-composantes significatives ont été retenues dans les analyses de l’étape 2 pour être évaluées comme variables prédictives.

TABLEAU I.
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TABLEAU I.

Fig. 1.
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Fig. 1.
Analyses au niveau du groupe à chaque essai de test dans le temps. * Indique les différences les plus significatives sur le plan opérationnel. A) Scores moyens de temps de réaction brut FF en millisecondes. Les analyses post hoc ont révélé des différences significatives entre T1 et T4 à T8 ; T5 et T1, T7 et T8 ; T6 et T1, T7 et T8 ; T7 et T1, T3, T4, T5 et T6 ; T8 et T1, T3, T4, T5 et T6. B) Scores moyens de précision de l’attention divisée FF en pourcentage. Les analyses post hoc ont révélé des différences significatives entre T1 et T4 – T8 ; T5 et T1, T7 et T8 ; T6 et T1, T7 et T8 ; T7 et T1, T5 et T6 ; T8 et T1, T5 et T6. C) Mémoire à court terme moyenne FF en nombre d’éléments mémorisés avec succès. Des analyses post-hoc ont révélé des différences significatives entre T8 et T1, T2 et T6, indiquant que les performances de FF_STM étaient relativement stables jusqu’à une baisse significative à la marque 24 d’éveil continu. D) Moyenne des scores de précision du déplacement de l’attention FF en pourcentage correct. Les analyses post hoc ont révélé des différences significatives entre T4 et T7, T8 ; T8 et T2, T3, T4, T5 et T6, indiquant que les performances de FF_shiftACC ont diminué de manière significative et régulière depuis le créneau horaire T4 jusqu’à l’essai final.

Les résultats pour les quatre sous-composantes oculométriques de l’indice FIT sont présentés dans le tableau I . Des analyses post hoc ont révélé un ralentissement significatif de la vitesse saccadique dans le temps ( Fig. 2A ) et une variabilité significative de l’amplitude de la pupille. Cependant, l’examen des tracés post hoc pour l’amplitude de la pupille a révélé des modèles non linéaires qui ne suggèrent pas que les effets étaient associés à la fatigue. En conséquence, seule la vitesse saccadique a été retenue comme variable prédictive dans les analyses de l’étape 2.

Fig.2.
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Fig.2.
Les analyses au niveau du groupe à chaque essai test dans le temps se sont poursuivies. * Indique les différences les plus significatives sur le plan opérationnel. A) Vitesse saccadique moyenne FIT en millimètres par seconde. Les analyses post hoc ont révélé des différences significatives entre T1 et T7, T8 ; T2 et T6, T8 ; T3 et T6 – T8 ; T4 et T7, T8 ; T5 et T7, T8 ; T6 et T2, T3, T7 et T8 ; T7 et T1 – T6 ; T8 et T1 – T7, indiquant que la vitesse PMI_SV a chuté de manière significative et constante depuis l’essai T3 jusqu’à l’essai T7. B) Déchéances moyennes de PVT. Des analyses post hoc ont révélé des différences significatives entre T8 et tous les autres essais, indiquant un point distinct auquel la vigilance de groupe a commencé à échouer. C) Score moyen de l’échelle de somnolence de Stanford (SSS). Les analyses post hoc ont révélé des différences significatives entre T6, T7 et T8 et tous les autres essais,

Les résultats du PVT ont indiqué des effets de fatigue significatifs pour les déchéances. Des analyses post-hoc ont révélé des augmentations significatives des écarts au fil du temps, là encore avec les effets les plus prononcés regroupés vers la fin de l’éveil continu ( tableau I et figure 2B ). Comme les défaillances sont à la fois bien établies par des recherches antérieures ( 4 , 9 , 25 ) et un analogue de la vigilance pertinent sur le plan opérationnel, elles ont été incluses comme critère principal aux étapes 2 et 3.

Les cotes du SSS ont indiqué un effet principal significatif de la durée du procès. Les comparaisons post hoc ont montré des différences significatives entre les niveaux, les plus révélatrices entre les essais 6, 7 et 8 et tous les autres essais (voir Tableau I et Fig. 2C ), les individus signalant une plus grande somnolence de manière linéaire dans le temps.

Étape 2 : Différences individuelles
Toutes les variables qui présentaient une relation bivariée significative au niveau 1, au niveau 2 ou aux deux avec des écarts de PVT sont identifiées dans le tableau II . Il s’agit notamment du temps d’essai, du temps de réaction brut, du temps de réaction de l’attention divisée et de la précision du déplacement de l’attention à partir des performances cognitives, de la vitesse saccadique du FIT et des performances prédites FAST.

TABLEAU II.
TABLEAU II.
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TABLEAU II.

Les équations de niveau 1 et de niveau 2 étaient significatives pour la durée de l’essai d’évaluation prédisant les déchéances de PVT. L’effet de groupe a reproduit la relation longitudinale des écarts de PVT dans le temps établie à l’étape 1. L’effet au niveau 2 indique des différences individuelles significatives concernant la pente de groupe ( Fig. 3A ).

Fig.3.
Fig.3.
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Fig.3.
Pente des sujets individuels pour les écarts PVT (valeurs centrées sur la moyenne de tous les groupes). Il y avait des effets de différence de groupe et individuels significatifs pour chaque variable présentée. Au niveau du groupe, les écarts ont augmenté A) à mesure que le temps passé sans dormir augmentait, B) à mesure que la précision du changement de vitesse diminuait, C) à mesure que la vitesse saccadique diminuait, D) lorsqu’il y avait une baisse prédite des performances par FAST, et E) à mesure que la somnolence subjective augmentait . Cependant, la nature de chaque relation au niveau du groupe variait considérablement d’un sujet à l’autre.

Il n’y avait pas suffisamment de variabilité entre les pentes individuelles du temps de réaction brut pour constituer un effet aléatoire significatif. Étant donné que l’équation de niveau 2 n’était pas significative en utilisant un effet aléatoire, le résultat de niveau 1 rapporté ici consiste en une ré-estimation du modèle sans l’effet aléatoire (voir tableau II ). Le modèle réestimé était significatif au niveau 1 pour le temps de réaction brut prédisant les écarts de PVT, de sorte que lorsque le temps de réaction augmente, les écarts de PVT augmentent.

Il n’y avait pas d’effet aléatoire significatif du temps de réaction de l’attention partagée au niveau 2. La réestimation du modèle sans l’effet aléatoire a produit une relation significative avec les écarts de PVT au niveau 1, de sorte que lorsque le temps de réaction de l’attention partagée augmente, les écarts de PVT augmentent.

Les équations de niveau 1 et de niveau 2 étaient significatives pour la précision du déplacement de l’attention prédisant les interruptions de PVT. L’inspection visuelle de la variabilité significative entre les pentes au niveau 2 montre que certaines personnes présentent une gamme beaucoup plus large à la fois de défaillances PVT et de scores de précision du déplacement de l’attention que d’autres, celles présentant une gamme plus large de scores affichant la plus grande diminution liée à la fatigue (Fig. 3B ).

Pour la vitesse saccadique, l’équation de niveau 1 était significative de sorte que lorsque la vitesse diminue, les écarts de PVT augmentent. Il y avait également un effet aléatoire significatif du prédicteur au niveau 2 ( Fig. 3C ) indiquant des différences individuelles stables dans la vitesse à laquelle cette vitesse diminue au fil du temps passé éveillé.

L’équation de niveau 1 était significative pour les scores prédits par FAST, indiquant que lorsque FAST prédit une baisse des performances, une baisse de la vigilance PVT se produit. Il y avait également un effet aléatoire significatif du prédicteur au niveau 2 ( Fig. 3D ) indiquant des différences individuelles dans la précision de ces prédictions.

Les équations de niveau 1 et de niveau 2 étaient significatives pour les évaluations subjectives de la somnolence prédisant les interruptions de PVT, indiquant qu’en général, la somnolence subjective est prédictive de la vigilance PVT, mais il existe des différences individuelles significatives dans cette relation générale (voir Fig. 3E ) .

Des analyses bivariées ont établi les relations significatives entre six prédicteurs individuels et une variable de résultat et les écarts de PVT. De nombreux prédicteurs significatifs sont conceptuellement liés, tels que la précision du déplacement de l’attention et la vitesse saccadique, et peuvent partager une variance explicative statistique. Un HLM multivarié utilisant tous les prédicteurs bivariés significatifs à l’exception du temps a donc été construit. Le temps a été exclu car il est supposé être théoriquement et statistiquement colinéaire avec les autres prédicteurs. Les écarts de PVT ont été utilisés comme variable de résultat. Les résultats indiquent que parmi les variables prédictives possibles (temps de réaction brut, temps de réaction de l’attention divisée, précision du déplacement de l’attention, vitesse saccadique et scores prédits FAST), toutes sauf le temps de réaction brut ( P = 0,09) et la vitesse saccadique ( P= 0,53) sont restés des prédicteurs significatifs des interruptions de PVT au niveau 1, P < 0,05.

Étape 3 : Prédiction du modèle + Différences individuelles
Pour explorer davantage la validité incrémentielle de chaque prédicteur significatif de l’étape 2 au niveau du groupe, une méthode Enter GLM a été construite en comparant la variance des écarts de PVT expliquée par les scores prédits FAST seuls, avec la variance totale expliquée lorsque des prédicteurs cognitifs et oculométriques significatifs étaient inclus avec la prédiction FAST. scores. Les résultats sont présentés dans le tableau III . Comme dans l’analyse de l’étape 2, les scores prédits par FAST ont pu expliquer une quantité significative de variance dans les écarts de PVT, 13,8 % (R 2 = 0,138, P < 0,01), au niveau du groupe. L’ajout du temps de réaction brut, du temps de réaction de l’attention divisée, de la précision du déplacement et de la vitesse saccadique a augmenté la quantité de variance expliquée à 35,7 % (R 2 = 0,357, P< 0,01), un R 2 Δ significatif de 0,219 [ F (4, 114) = 9,69, P < 0,01].

TABLEAU III.
TABLEAU III.
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TABLEAU III.

DISCUSSIONAller à la rubrique…

La lutte contre les effets de la perte de sommeil sur les performances sur le terrain repose sur sa quantification minutieuse en laboratoire. Dans le présent rapport, nous démontrons la capacité de deux techniques existantes de lutte contre la fatigue à se compléter de manière pratique. Le simple fait de tirer parti de la capacité des RST à capturer les différences individuelles de sensibilité à la fatigue peut améliorer considérablement la prédiction biomathématique des performances de fatigue. Cette approche repose sur une caractérisation détaillée des parties analytiques constitutives représentant les deux techniques.

L’étape 1 a révélé des diminutions cognitives et oculométriques importantes attribuables à la fatigue au niveau du groupe. Ces résultats reproduisent la littérature existante et suggèrent que les mesures analysées sont sensibles à une dose relativement faible de perte de sommeil. Lorsque les résultats du groupe ont été inspectés visuellement au niveau individuel, deux groupes distincts dans les données ont émergé, suggérant la possibilité d’importantes différences individuelles dans les réponses à la fatigue. Afin d’examiner statistiquement la variabilité individuelle des diminutions de performance liées à la fatigue, une série de HLM à deux niveaux a été réalisée. Une analyse exploratoire bivariée a examiné la capacité de tous les prédicteurs significatifs de l’étape 1 à expliquer les écarts de PVT au cours de la journée du test. Les scores FAST ont été inclus dans cette série d’analyses pour leur capacité potentielle à prédire la performance au niveau du groupe ainsi que toute différence individuelle possible au sein de cette capacité. Les résultats détaillés des analyses bivariées ont informé les modèles de prédicteurs multiples ultérieurs.

L’effet au niveau 2 pour le temps d’essai, indiquant des différences individuelles significatives sur la pente du groupe, est une excellente illustration de l’application du HLM à ces données et de l’importance de prendre en compte les réponses individuelles à la fatigue lors de la prédiction des performances. Inspection visuelle de la Fig. 3Arévèle au moins deux groupes distincts dans les données lorsqu’ils sont visualisés sous forme de lignes tracées individuellement. Pour certains sujets, les déchéances ont augmenté à un rythme beaucoup plus rapide dans le temps que pour d’autres sujets. En conceptualisant cette différence en termes de susceptibilité à la fatigue, les individus ayant une susceptibilité élevée à la fatigue peuvent être identifiés par leurs pentes abruptes. Les individus peu sensibles à la fatigue présentent la tendance opposée, avec peu ou pas de changement dans les interruptions de PVT en fonction du temps. La différence entre la pente des deux pentes les plus extrêmes du sujet et le reste du groupe ne serait pas évidente si une ligne était ajustée sur la base d’une moyenne de groupe. Dans ce cas, la diminution de la performance serait sous-estimée pour les individus qui sont en réalité les plus sensibles à la fatigue et surestimée pour ceux qui y sont le moins sensibles.

L’analyse multiniveaux du temps de réaction brut et du temps de réaction de l’attention divisée a révélé la présence d’effets significatifs de niveau 1 en l’absence d’effets significatifs de niveau 2. Cette combinaison indique que le déclin du temps de réaction basé sur les performances cognitives est mieux conceptualisé au niveau du groupe, et que toutes les performances des sujets souffrent de la même manière dans des conditions de privation de sommeil dans cet échantillon.

L’effet significatif de niveau 1 pour la précision du déplacement de l’attention indique qu’à mesure qu’il diminue, les écarts de PVT augmentent. L’inspection visuelle de la variabilité significative entre les pentes au niveau 2 montre que certaines personnes présentent une gamme beaucoup plus large à la fois de défaillances PVT et de scores de précision du déplacement de l’attention que d’autres, celles présentant une gamme plus large de scores affichant la plus grande diminution liée à la fatigue (Fig. 3B ). Concrètement, cela signifie que les individus qui présentent une plus grande variabilité dans leurs performances ont également tendance à avoir de moins bons résultats dans l’ensemble. Le fort regroupement des points d’extrémité de la ligne de tracé dans le quadrant inférieur droit de la figure 3B indique également qu’une précision de changement de vitesse élevée se traduit presque toujours par un faible nombre de défaillances PVT pour les individus sensibles à la fatigue élevée et faible.

L’inspection visuelle de la variabilité significative entre les pentes de la vitesse saccadique au niveau 2 révèle un schéma similaire à la précision du déplacement de l’attention, bien que la dichotomie entre la sensibilité élevée et faible à la fatigue ne soit pas aussi claire. Les individus qui montrent plus de variabilité dans leurs performances ont tendance à avoir de moins bons résultats dans l’ensemble, bien que cette tendance ne soit pas aussi fortement liée à de faibles scores dans la variable prédictive qu’elle ne l’est avec la précision du déplacement de l’attention. La présence de ces individus, qui opposent la relation générale d’une vitesse saccadique lente équivalant à plus de laps, met en évidence le rôle dynamique de la performance de base et de la variation individuelle de la vitesse saccadique tout au long de la progression de la fatigue. En termes de performances de base, les individus qui commencent avec peu ou pas d’échecs ont tendance à le rester ; graphiquement, ce sont les lignes de tracé avec de faibles interceptions. Les individus avec des interceptions plus élevées, et donc des performances de base plus faibles, ont tendance à se détériorer d’un essai à l’autre. En termes de variation individuelle, le fait que la vitesse saccadique lente peut être, mais n’est pas toujours, associée à un nombre élevé de défaillances, souligne davantage la nécessité d’établir des lignes de base individuelles dans les mesures de la fatigue physiologique (figure 3C ).

L’équation de niveau 1 indique que lorsque FAST prédit une baisse des performances, une baisse de la vigilance PVT se produit. Cependant, une variabilité interpente significative au niveau 2 révèle certains groupes distincts dans cette relation : 1) ceux pour lesquels le décrément lié à la fatigue est bien prédit ; 2) celles pour lesquelles elle est surestimée ; et 3) celles pour lesquelles elle est sous-estimée. Le groupe 1 peut être vu dans les lignes de tracé regroupées autour du centre de la Fig. 3D, où un changement progressif des scores prédits FAST est lié à un changement progressif relativement égal des déchéances de PVT. Le groupe 2 est représenté par les lignes plates en bas, où les baisses de performances prévues par FAST ne se matérialisent pas. Le groupe 3 est le plus frappant, représenté par les lignes en pente raide distinctes des autres lignes de tracé. Ici, les performances réelles souffrent à un rythme beaucoup plus élevé que ce qui est prédit par FAST. La seule capacité prédictive acceptable sur le plan opérationnel concerne les individus du groupe 1, car une surestimation peut entraîner une utilisation inefficace de la main-d’œuvre et une sous-estimation peut créer un environnement de travail dangereux.

La relation bivariée finale examinée était entre deux variables de résultat conceptuelles, les écarts de PVT et le SSS. Bien qu’elle ne soit pas définie comme résultat et prédicteur a priori, cette relation est théoriquement intéressante en ce qu’elle permet de déterminer si l’évaluation subjective d’un individu de son état de fatigue à partir du SSS est prédictive de sa performance objective liée à la fatigue sur le PVT. Les équations de niveau 1 et de niveau 2 ont indiqué qu’en général, la somnolence subjective est prédictive de la vigilance PVT, mais des différences individuelles significatives existent dans cette relation générale (voir Fig. 3E). Les sujets sensibles à la fatigue faible et élevée peuvent à nouveau être clairement identifiés. L’impact opérationnel de cette relation est le plus clair des analyses de l’étape 2 : demander à quelqu’un à quel point il est somnolent a une valeur diagnostique variable en termes de prédiction des performances ultérieures. Sur le plan opérationnel, cela souligne l’importance d’une mesure objective de la fatigue. Les résultats du HLM multivarié suggèrent que la capacité prédictive significative du temps de réaction brut et de la vitesse saccadique peut déjà être capturée par des aspects du temps de réaction de l’attention divisée, de la précision du déplacement de l’attention et des scores prédits FAST au niveau du groupe.

L’étape 2 a été menée pour établir la capacité des variables significatives de l’étape 1 à prédire la performance sur le PVT. HLM a été utilisé pour identifier simultanément les relations significatives au niveau du groupe et de l’individu. Une variabilité significative au niveau du groupe dans les écarts de PVT a été prédite par le temps de réaction brut, le temps de réaction de l’attention divisée, la précision du déplacement de l’attention et la vitesse saccadique. Les performances prédites par FAST correspondaient également aux performances réelles au niveau du groupe. Parmi ces variables, la précision du déplacement de l’attention, la vélocité saccadique et les scores prédits FAST ont également affiché des différences individuelles significatives dans leur relation avec les écarts de PVT. Il y avait également une variabilité interindividuelle significative dans la relation entre les scores SSS et les écarts PVT, indiquant un décalage entre l’auto-évaluation subjective de la fatigue et ses conséquences objectives. Ces résultats clarifient deux points importants pour le développement d’une mesure individualisée de la fatigue. Premièrement, la mesure de la fatigue doit tenir compte des différences individuelles. Cela ne peut pas être accompli en utilisant les normes de groupe comme référence de comparaison pour la prédiction individuelle, car les valeurs aberrantes statistiques sont en fait les plus critiques à capturer lorsque l’on tente de prédire les performances liées à la fatigue dans un contexte opérationnel. Le moyen le plus efficace de capturer les valeurs aberrantes serait d’établir des références de performance individuelles, puis de suivre les changements par rapport à cette référence. Deuxièmement, les résultats du HLM multivarié démontrent la nécessité d’équilibrer soigneusement le pouvoir prédictif et l’application pratique. Bien que le temps de réaction brut et la vitesse saccadique n’expliquent pas la variance systématique des écarts de PVT au-delà des autres prédicteurs significatifs, ce sont les évaluations les plus rapides et les moins gênantes des tests effectués. Pour éclairer davantage l’équilibre entre le pouvoir prédictif et l’application pratique, l’étape 3 consistait en une analyse incrémentielle pour évaluer la contribution relative des mesures sensibles aux différences individuelles aux scores prédits FAST tout en tenant compte de l’utilité opérationnelle de chaque combinaison.

Le HLM multivarié de l’étape 2, y compris les effets de différence de groupe et individuels, est difficile à traduire en un seul algorithme de prédiction de la fatigue. Idéalement, une prédiction précise serait basée sur une équation individuelle pour chaque sujet dans laquelle les poids bêta respectifs pour chaque variable changent en fonction de la variabilité interindividuelle de la pente. Cela nécessiterait de comprendre la susceptibilité à la fatigue spécifique à la tâche dans une véritable perspective de modélisation ( 14), un concept qui dépasse le cadre de cette étude. Comme première étape vers l’intégration des différences individuelles dans la prédiction de la fatigue, les équations significatives de niveau 1 de l’étape 2 du HLM multivarié sont examinées plus en détail ici. En utilisant les résultats de niveau 1 des analyses de l’étape 2, un algorithme de notation basé sur le groupe a été construit. L’utilisation conceptuelle de cette approche n’est pas nécessairement de créer un algorithme de prédiction de la fatigue, mais plutôt d’examiner l’interaction et la contribution respective des mesures cognitives et oculométriques de la fatigue sensibles aux différences individuelles de manière progressive dans une seule équation. Comme dans l’analyse de l’étape 2, les scores prédits par FAST ont pu expliquer une quantité significative de variance dans les écarts de PVT, 13,8 %, au niveau du groupe. Ajout du temps de réaction brut, du temps de réaction de l’attention divisée, de la précision des changements, et la vitesse saccadique a plus que doublé la quantité de variance expliquée à 35,7 %. L’ampleur de cette augmentation suggère que l’incorporation de mesures de performance rapides et non invasives peut améliorer considérablement l’utilité d’un outil de prédiction de la fatigue existant.

À ce jour, les gestionnaires des risques liés à la fatigue ont eu le choix difficile entre l’utilisation de modèles prédictifs biomathématiques et d’agents de dépistage de l’état de préparation pour la gestion non pharmacologique de la fatigue. Bien que les deux approches aient des points forts, elles ont aussi des inconvénients. Les modèles sont imprécis au niveau individuel et les RST sont limités dans le temps. Les chercheurs sur la fatigue opérationnelle ont suggéré une approche mixte ( 2), mais l’adoption d’une telle approche s’est heurtée à des difficultés pratiques, en particulier avec les RST. Les résultats de l’étude actuelle suggèrent que le simple fait de tirer parti de la force de la mesure de l’état de préparation – la capacité de saisir les différences individuelles de sensibilité à la fatigue – peut atténuer considérablement le principal défi auquel est confrontée une prédiction précise. Le succès d’une approche combinée repose sur cette facette, ainsi que sur l’utilisation pratique de la mesure multimodale des différences individuelles.

Les résultats indiquent que la prise en compte des différences individuelles de sensibilité à la fatigue peut améliorer de manière significative la précision de la mesure et de la prédiction de la fatigue. Un grand nombre de recherches suggèrent maintenant que la susceptibilité à la fatigue est une caractéristique semblable à un trait qui a des fondements neurobiologiques et physiques systématiques et identifiables ( 6). Bien que la prédiction des performances basée sur une moyenne de groupe représente la plupart des individus, ceux qui ne sont pas correctement classés selon une telle approche sont théoriquement et pratiquement les plus critiques à capturer. Par exemple, ceux qui sont très sensibles à la fatigue peuvent nécessiter une formation supplémentaire, un horaire adapté ou une intervention pharmacologique, tandis que ceux qui sont très résistants à la fatigue peuvent être mieux adaptés aux situations dans lesquelles une vigilance soutenue est systématiquement requise. Sur le plan opérationnel, la surutilisation d’individus dont les performances sont compromises et la sous-utilisation d’individus prêts à travailler représentent une menace pour l’efficacité du travail et, en fin de compte, pour la sécurité des opérateurs. Comme adapter les affectations en fonction de la personnalité ou de la force physique,

Les résultats actuels suggèrent également que les améliorations nécessaires pour éviter une catégorisation individuelle incorrecte peuvent être réalisées en partie en établissant des bases de référence individualisées de performance, comme illustré par le FIT. En prenant 10 lectures de base reposées avant la privation de sommeil, le système FIT a pu calculer la performance de chaque sujet en termes d’écart par rapport au propre enregistrement de ce sujet, peu importe où cet enregistrement a commencé et peu importe la vitesse à laquelle cet écart s’est déroulé. Cependant, le FIT a été évalué dans de nombreux rapports ( 15 , 19), et les résultats, autres qu’un accord sur la sensibilité de la vitesse saccadique, ont été mitigés. Parfois, les indices pupillométriques semblent sensibles à la fatigue de manière linéairement croissante, même dans le cadre de protocoles de privation relativement courts ( 15 ), tandis que d’autres résultats, tels que ceux rapportés ici, trouvent une tendance moins évidente. Il est possible que les différences individuelles de susceptibilité à la fatigue soient si idiosyncratiques phénotypiques qu’elles s’expriment différemment dans la réactivité de la pupille. Le fait que ce conflit dans la littérature reste non résolu suggère qu’il y a d’autres détails significatifs à découvrir concernant l’expression physiologique du profil de susceptibilité à la fatigue d’un individu. Pourtant, la convergence de la vitesse saccadique comme marqueur est prometteuse.

Des mesures cognitives (par exemple, tests de vigilance, mémoire de travail) et physiologiques (par exemple, IRMf, EEG) ont déjà été utilisées pour suivre les changements liés à la fatigue, et les résultats confirment qu’ils sont également affectés par la privation de sommeil (5 ) . Les modèles biomathématiques de la privation de sommeil et de la performance soulignent que les aspects cognitifs et physiologiques de la fatigue sont nombreux, interdépendants et complexes ( 8 , 18). Les résultats de l’étude actuelle confirment que la capacité prédictive d’un modèle biomathématique, SAFTE, a été considérablement améliorée avec l’ajout de mesures cognitives et oculométriques individualisées. Les mesures testées étaient rapides, non invasives, auto-administrées et adaptables à la vulnérabilité à la fatigue à travers et au sein des individus. Les futurs outils de détection de la fatigue individualisés devraient intégrer des mesures cognitives et physiologiques pour maximiser la capacité prédictive et une catégorisation réussie.

Enfin, les résultats suggèrent également que ces mesures cognitives et physiologiques individualisées devraient être aussi objectives que possible, reproduisant et étendant les résultats antérieurs dans la littérature sur la fatigue ( 3). La conception incluait le SSS en tant que mesure subjective et autodéclarée de la fatigue pour observer la relation entre l’auto-évaluation subjective de la fatigue d’un individu et sa performance réelle lorsqu’il était fatigué. Les résultats ont révélé que tous les sujets ont signalé plus de fatigue à mesure que le temps d’éveil augmentait. Cependant, les différences individuelles de performance ne correspondaient pas à la somnolence subjective de manière uniforme, ce qui signifie que les individus résistants à la fatigue se sentent toujours fatigués – ils continuent simplement à fonctionner aux niveaux de base malgré leur somnolence perçue. Ces résultats suggèrent que demander à un individu s’il est trop fatigué pour performer a peu de valeur diagnostique pour la performance réelle, en particulier pour les individus qui réussiraient très probablement. Ce point souligne encore la nécessité d’une approche multidimensionnelle,

Les efforts de sécurité au travail ont investi des ressources importantes dans l’évaluation des risques spécifiques de la fatigue afin de gérer et d’atténuer son impact opérationnel négatif. Les tentatives de gestion se sont concentrées sur la prévision de la fatigue et l’optimisation des horaires des équipages, tandis que l’atténuation s’est concentrée sur l’évaluation de la « préparation » de l’opérateur au point d’exécution des tâches. Les deux approches ont été basées sur le développement de modèles de fatigue généralisés, dans lesquels la prédiction et l’évaluation pour un individu sont basées sur des données moyennes d’un grand groupe ; cependant, un nombre croissant de publications suggèrent qu’il existe des différences individuelles importantes et stables dans la sensibilité à la fatigue ( 23 , 24). En utilisant les normes généralisées actuelles, un nombre substantiel d’individus peut être catégorisé de manière incorrecte, entraînant une sur ou une sous-utilisation potentiellement dangereuse de la main-d’œuvre. Sur le plan méthodologique, la mesure individualisée, dans laquelle la variabilité intra-individuelle de la performance est caractérisée dans le temps comme un écart par rapport à la ligne de base reposée, devrait être adoptée par la communauté de la modélisation biomathématique de la fatigue. En utilisant cette méthode, les modèles de fatigue biomathématiques de nouvelle génération pourraient intégrer des mesures individualisées rapides et non invasives telles que la vitesse saccadique et la précision du changement cognitif. Concrètement, cela impliquerait d’incorporer un logiciel prédictif dans un dispositif de dépistage de l’état de préparation qui pourrait être utilisé au point d’exécution pour fournir une évaluation instantanée et une projection à long terme des performances.

L’interprétation de ces résultats nécessite de la prudence, car plusieurs composants d’un ensemble complet de dépistage et de prédiction ne sont pas encore intégrés. Plus important encore, les études futures devront utiliser les mesures de dépistage à partir desquelles les indices actuels ont été dérivés en temps réel pour valider la prédiction combinée des performances. Par exemple, une prédiction de performance individualisée devrait être périodiquement confirmée avec un RST. Idéalement, ces deux technologies pourraient être combinées, le résultat RST modérant la prédiction de performance individualisée en cas de besoin. Cela créerait une boucle de rétroaction positive dans laquelle les modèles de performance pourraient être continuellement améliorés. Les profils de vulnérabilité spécifiques aux tâches des individus devront également être définis ; la perte de sommeil peut ne pas avoir un impact égal sur toutes les facettes de la performance, même au niveau intra-individuel. Plus loin, les efforts futurs devront se concentrer sur la récupération de la fatigue, et pas seulement sur la dégradation des fonctions. La prévision des performances à long terme restera inexacte jusqu’à ce que le processus de récupération soit mieux compris. Entre-temps, des progrès considérables peuvent être réalisés dans la lutte contre la fatigue en tirant parti des contre-mesures existantes pour les compléter.

Un travail critique reste à faire en ce qui concerne l’impact socioculturel du dépistage individualisé et de la prédiction des performances. Aucune innovation technologique ne peut remplacer l’éducation et l’acceptation de l’utilisateur final. Par exemple, notre laboratoire se concentre sur l’aéronavale, un métier profondément ancré dans la force mentale et physique. Traditionnellement, une partie de cette philosophie guerrière consistait à minimiser l’impact de la perte de sommeil. Par conséquent, il est essentiel que l’effort de prévision des performances progresse avec une contribution constante de la communauté opérationnelle. Cela est vrai non seulement pour l’aviation, mais pour tout type de performance qualifiée dans des contextes critiques pour la sécurité. Combattre la fatigue ne peut être efficace que lorsque les résultats de laboratoire deviennent des solutions de terrain.

REMERCIEMENTSAller à la rubrique…

Les auteurs tiennent à exprimer leur sincère gratitude au Dr Jamie DeCoster, au CAPT Rita G. Simmons, au Dr J. Lynn Caldwell, à M. Dain Horning et à Mme Chelsea Sill pour leurs conseils techniques et leur soutien lors de la préparation de ce manuscrit. .

Les opinions exprimées dans cet article sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement la politique ou la position officielle du Département de la Marine, du Département de la Défense ou du gouvernement américain. Ce travail a été financé par l’unité de travail numéro 70803. Le protocole d’étude a été approuvé par le Naval Aerospace Medical Research Laboratory Institutional Review Board conformément à toutes les réglementations fédérales applicables régissant la protection des sujets humains. Le Dr Joseph Chandler, le Dr Richard Arnold et le Dr Jeffrey Phillips sont des employés du gouvernement américain. Ce travail a été préparé dans le cadre de leurs fonctions officielles.

Auteurs et affiliations : Joseph F. Chandler, Ph.D., Richard D. Arnold, Ph.D., Jeffrey B. Phillips, Ph.D., et Ashley E. Turnmire, MS, Naval Medical Research Unit – Dayton, Wright -Patterson AFB, Dayton, Ohio.

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Pathogenèse sous-jacente aux manifestations neurologiques du syndrome Long COVID et thérapeutiques potentielles

par

Albert Leng ¹,

Manuj Shah ¹,

Syed Ameen Ahmad ²,

Lavienraj Premraj ^3,4,

Karin Wildi ⁴,

 Gianluigi

Li Bassi^4,5,6,7,8, 

Carlos A. Pardo ^2,9,

Alex Choi ¹⁰ et

 Sung-Min

Cho^11,*

¹

Département de chirurgie, École de médecine de l’Université Johns Hopkins, Baltimore, MD 21205, États-Unis

²

Département de neurologie, École de médecine de l’Université Johns Hopkins, Baltimore, MD 21205, États-Unis

³

Département de neurologie, Griffith University School of Medicine, Gold Coast, Brisbane, QLD 4215, Australie

⁴

Groupe de recherche en soins intensifs, Hôpital Prince Charles, Brisbane, QLD 4032, Australie

⁵

Faculté de médecine, Université du Queensland, Brisbane, QLD 4072, Australie

⁶

Institut de la santé et de l’innovation biomédicale, Université de technologie du Queensland, Brisbane, QLD 4000, Australie

⁷

Unité de soins intensifs, St Andrew’s War Memorial Hospital et Wesley Hospital, Uniting Care Hospitals, Brisbane, QLD 4000, Australie

⁸

Wesley Medical Research, Auchenflower, QLD 4066, Australie

⁹

Département de pathologie, École de médecine de l’Université Johns Hopkins, Baltimore, MD 21205, États-Unis

¹⁰

Division des soins intensifs en neurosciences, département de neurochirurgie, UT Houston, Houston, TX 77030, USA

Cellules 2023, 12(5), 816 ; https://doi.org/10.3390/cells12050816

Reçu : 23 janvier 2023/Révisé : 28 février 2023/Accepté : 3 mars 2023 /Publié : 6 mars 2023

(Cet article fait partie du numéro spécial Insights into Molecular and Cellular Mechanisms de NeuroCOVID)

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Rapports d’examen Versions Notes

Résumé

L’apparition de symptômes à long terme de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) plus de quatre semaines après l’infection primaire, appelée « longue COVID » ou séquelle post-aiguë de COVID-19 (PASC), peut impliquer des complications neurologiques persistantes chez un tiers des patients et se manifester par de la fatigue, un « brouillard cérébral », des maux de tête, des troubles cognitifs, une dysautonomie, des symptômes neuropsychiatriques, une anosmie, une hypogée et une neuropathie périphérique. Les mécanismes pathogènes de ces symptômes du COVID long restent largement obscurs ; cependant, plusieurs hypothèses impliquent des mécanismes pathogènes systémiques et du système nerveux, tels que la persistance du virus SARS-CoV2 et la neuroinvasion, une réponse immunologique anormale, l’auto-immunité, les coagulopathies et l’endothéliopathie. En dehors du SNC, le SARS-CoV-2 peut envahir les cellules de soutien et les cellules souches de l’épithélium olfactif, ce qui entraîne des altérations persistantes de la fonction olfactive. L’infection par le SRAS-CoV-2 peut induire des anomalies de l’immunité innée et adaptative, notamment une expansion des monocytes, un épuisement des lymphocytes T et une libération prolongée de cytokines, ce qui peut provoquer des réponses neuroinflammatoires et une activation de la microglie, des anomalies de la substance blanche et des modifications microvasculaires. En outre, la formation de caillots microvasculaires peut occlure les capillaires et l’endothéliopathie, due à l’activité de la protéase du SRAS-CoV-2 et à l’activation du complément, peut contribuer aux lésions neuronales hypoxiques et au dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique, respectivement. Les traitements actuels ciblent les mécanismes pathologiques en utilisant des antiviraux, en diminuant l’inflammation et en favorisant la régénération de l’épithélium olfactif. Ainsi, à partir des preuves de laboratoire et des essais cliniques de la littérature, nous avons cherché à synthétiser les voies physiopathologiques qui sous-tendent les symptômes neurologiques du COVID long et les thérapeutiques potentielles.

Mots-clés : 

COVID-19; SARS-CoV-2; COVID long; manifestations neurologiques ; complications neurologiques; résultats; brouillard cérébral

1. Introduction

Le coronavirus 2019 (COVID-19) est une maladie multisystémique causée par une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Les Centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC) considèrent que le COVID-19 est long lorsque les symptômes durent plus de quatre semaines après l’infection initiale. L’ensemble des symptômes porte de nombreux noms, notamment « COVID longue », « COVID chronique », « séquelles post-aiguës de COVID-19 » et « affections post-COVID ». Des études antérieures ont fait état de différentes fréquences de COVID longue, allant de 13,3 % à 54 % des patients après l’infection initiale par le SRAS-CoV-2[1,2]. Notamment, un sous-type de COVID longue comprend des séquelles neurologiques, que certains rapports ont identifiées comme étant présentes chez un tiers des patients au cours des six premiers mois suivant l’infection aiguë par COVID-19. Ces symptômes se manifestent par des anomalies objectives à l’examen neurologique, telles que des déficits moteurs/sensoriels, une hyposmie, des déficits cognitifs et des tremblements posturaux[3].

Alors que des études antérieures ont proposé des mécanismes potentiels pour les symptômes du COVID long, il existe peu de rapports qui synthétisent et évaluent la physiopathologie des manifestations neurologiques du COVID long et ses options thérapeutiques. Ce faisant, nous établissons un lien entre la recherche en sciences fondamentales, la recherche translationnelle et les résultats des études épidémiologiques et cliniques.

2. Preuve clinique d’une atteinte neurologique dans le cas d’un COVID long

2.1. L’épidémiologie

Dans une méta-analyse portant sur 257 348 patients atteints de COVID-19, certains des symptômes les plus fréquents de COVID longue durée après trois à six mois comprenaient la fatigue (32 %), la dyspnée (25 %) et les difficultés de concentration (22 %), ce qui reflète la nature multisystémique de la COVID longue durée[4].

In addition to these symptoms, there is a specific cluster of specific neurological symptoms and sequelae of long COVID. For instance, in a sample of 10,530 long COVID patients at a 12-week follow-up, some of the most common neurological symptoms included fatigue (37%), brain fog (32%), memory issues (28%), attention disorder (22%), myalgia (28%), anosmia (12%), dysgeusia (10%), and headaches (15%) [5]. Some of these symptoms continue to persist at longer follow-up periods—including six-month and one-year follow-ups after initial diagnosis [6,7,8]. Considering these studies, it is evident that cognitive symptoms, headaches, sleep disorders, neuropathies, and autonomic dysfunction are some of the most common neurological manifestations of long COVID. Other, less frequent, neurological sequelae include dysexecutive syndrome, ataxia, and motor disturbances [9,10]. In all, these symptoms can lead to significant dysfunction and disability, with around 30% of long COVID patients aged 30–59 indicating that their neurological symptoms made them severely unable to function at work [10].

2.2. Risk Factors

Specific demographic risk factors for long COVID have been identified. Females were reported to have a higher risk of developing long COVID symptomatology [1,11,12,13,14,15]. Information on age is less unanimous. Several studies have reported that older patients (vs. younger) are at increased risk of developing long COVID [1,14,15,16,17]. However, other studies have shown that younger patients are at increased risk, while some studies have shown no association between age and the development of long COVID [11,12,16,18]. Regarding race/ethnicity, a study of 8325 patients with long COVID reported that non-Hispanic white patients were more likely to develop long COVID while non-Hispanic black patients were less likely to develop long COVID [14]. Alternatively, in a longitudinal analysis of 1038 patients, race/ethnicity had no significant association with long COVID occurrence [17].

However, there are sparse data on the specific risk factors for neurological manifestations of long COVID. In one study, female sex and older age were shown to be associated with the neurological manifestations of long COVID, while race/ethnicity, COVID-19 severity, and other comorbidities, such as hypertension, diabetes, and congestive heart failure, were not [19]. Additionally, it has been noted that an increased severity of neurological symptoms is associated with a diminished CD4⁺ T cell response against the spike protein, suggesting that the T cell response is necessary to counteract the severity of neurological long COVID. In this cohort, mRNA COVID-19 vaccination elevated the T cell response and helped diminish the severity of neurological symptoms in long COVID [20].

Yet overall, the impact of demographic factors such as race/ethnicity, as well as comorbidities on long COVID, needs more dedicated epidemiological studies as many of the previous studies are influenced by geographical and recruitment biases.

Focusing on biological and medical factors influencing long COVID, studies have focused on the magnitude and severity derived from the acute phase of COVID-19. For patients who required intensive care unit (ICU) admission in the acute phase of COVID-19, long-term impairment following ICU discharge appears to be frequent. For example, in a study of 117 patients that required high-flow nasal cannulae, non-invasive mechanical ventilation, or invasive mechanical ventilation, 86% reported long COVID symptoms at a six-month follow-up. These included, but were not limited to, fatigue, muscle weakness, sleep difficulties, and smell/taste disorders [6,17]. Metabolic risk factors such as a high body mass index, the presence of insulin resistance, and diabetes mellitus have been associated with long COVID [14,15,16,21,22]. Not surprisingly, patients who were “hospitalized” in the acute phase of COVID-19 were more likely to develop long COVID symptoms [15,17]. Other risk factors include Epstein–Barr virus reactivation, history of smoking, exposure to air toxicants and pollutants, and the presence of chronic comorbid conditions [13,14,20,22,23].

2.3. Outcomes

An increased risk of mortality has been observed in COVID-19 patients with post-acute sequelae (defined as at least 365 days of follow-up time for long COVID symptoms). In a large study of 13,638 patients, an increased 12-month mortality risk after recovery from the initial infection was observed as compared with patients with suspected COVID-19 and who had a negative polymerase chain reaction (PCR) test [24]. Additionally, long COVID patients with more severe initial infections (defined by occurrence of hospitalization) had an increased 12-month mortality risk after recovery from the initial infection and subsequent development of post-acute sequelae in comparison with patients with moderate or mild initial COVID-19 infections [24]. Furthermore, age, male sex, unvaccinated status, and baseline comorbidities were associated with higher mortality in patients with long COVID when followed over time [25]. Regarding vaccination, a systematic review of 989,174 patients across different studies demonstrated that vaccination before acute COVID-19 infection was associated with a reduced risk (RR = 0.71) of developing non-neurological symptoms of long COVID [26]. Likewise, in a survey of long COVID patients who had not yet been vaccinated, most patients had an improved average symptom score, suggesting that vaccination may play a role in mitigating the symptoms of long COVID [27].

Much of the available literature focuses on mortality outcomes related to long COVID broadly. To our knowledge, there are no studies that report mortality outcomes on the neurological symptoms of long COVID specifically.

3. Mechanisms of Neurological Long COVID and Review of Therapeutics

3.1. Viral Neuroinvasion and Persistent Viral Shedding

The SARS-CoV-2 virus is known to invade human cells through engagement with specific membrane cell receptors which include angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) transmembrane receptor and activation of SARS-CoV-2 spike protein by transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2) cleavage. Undoubtedly, polymorphisms that alter the ACE2 and spike protein interaction, the TMPRSS2 proteolytic cleavage site, and ACE2 expression correlate with the susceptibility and severity of COVID-19 with some ACE2 variants incurring up to a three-fold increase in the development of severe disease [28,29]. Since the severity of disease is associated with the incidence of long COVID symptoms [30], there is a possibility that ACE2 and TMPRSS2 polymorphisms could potentiate long COVID as well. To our knowledge, the only study to have investigated this relationship found no predisposition of formerly identified ACE2 and TMPRSS2 polymorphisms linked to disease severity for long COVID symptoms in patients who were previously hospitalized for COVID-19 [31].

Relating specifically to neurological symptoms of long COVID, receptors are expressed by endothelial and nervous system cells such as neurons, astrocytes, and oligodendrocytes [32,33,34,35,36]. However, the possibility for viral invasion of neural tissue remains highly debated. The presence of SARS-CoV-2 in cortical neurons from autopsy studies and replicative potential of SARS-CoV-2 in human brain organoids implicates the neurotropic effects of the virus in the pathogenesis of neurological symptoms to some extent [36], but the possibility and mechanism of direct viral infection of the central nervous system (CNS) still remain unclear. Current proposed pathways include transsynaptic invasion by transport along the olfactory tract [37], which is highly unlikely due to the lack of ACE2 receptors and TMPRSS2 on olfactory neurons [38,39,40], and hematogenous spread through invasion of choroid plexus cells and pericytes [41,42]. The latter has been shown to occur in human neural organoid models where ACE2 receptors are heavily expressed on the apical side of the choroid epithelium, allowing for SARS-CoV-2 invasion through the vasculature, subsequent ependymal cell death, and blood–CSF barrier (B-CSF-B) disruption [41]. Despite this potential for viral neuroinvasion through hematogenous means, there is overwhelming evidence showing a lack of SARS-CoV-2 RNA and protein in the cerebrospinal fluid (CSF) of COVID-19 patients with neurological symptoms [43,44], globally in the brain tissue from autopsy studies [45,46], and even within the choroid plexus of individuals with severe disease [47].

3.1.1. Invasion of Olfactory Epithelium

En revanche, l’anosmie persistante est un symptôme du COVID long qui résulte probablement des effets durables des lésions virales directes de l’épithélium olfactif. Dans le cas du COVID-19 aigu, le SARS-CoV-2 peut infecter des types de cellules non neurales qui expriment l’ACE2 dans l’épithélium olfactif, en particulier les cellules souches, les cellules périvasculaires, les cellules sustentaculaires et les cellules de la glande de Bowman(figure 1), ce qui entraîne la mort cellulaire et la perte d’uniformité démontrée chez les souris humanisées ACE2[38,48]. Contrairement à l’anosmie transitoire observée dans d’autres infections respiratoires, les études d’imagerie réalisées sur des patients atteints d’anosmie persistante due à COVID-19 ont mis en évidence des lésions importantes de l’épithélium olfactif, qui se manifestent par un amincissement des filia olfactifs et une réduction du volume des bulbes olfactifs[39,49]. En outre, des biopsies de la muqueuse olfactive de patients souffrant d’anosmie persistante d’étiologies diverses renforcent le lien entre l’amincissement de l’épithélium olfactif et la persistance des symptômes[50]. Ainsi, la perte de cellules souches et de cellules de soutien dans le neuroépithélium entraîne un échec de la réparation de l’épithélium, ce qui se traduit par un amincissement et une perte des dendrites olfactives, probablement à l’origine de l’anosmie de longue durée[51]. En outre, l’inflammation persistante mise en évidence par des niveaux élevés d’interleukine 6 (IL-6), d’interféron de type I (IFN) et de chimiokine ligand 10 à motif C-X-C (CXCL10) dans l’épithélium olfactif, secondaire à l’invasion, semble contribuer à l’anosmie de longue durée[52]. Dans l’ensemble, l’invasion des cellules de soutien par le SRAS-CoV-2 et l’inflammation locale durable qui s’ensuit causent des dommages irréversibles à l’épithélium olfactif et sont donc les principaux facteurs de l’hyposmie, de l’anosmie et de la dysgueusie persistantes.

Figure 1 :Neuroinvasion et excrétion virale persistante. Le SRAS-CoV-2 utilise le récepteur ACE2 pour envahir les cellules souches, les cellules périvasculaires, les cellules sustentaculaires et les cellules de la glande de Bowman dans l’épithélium olfactif, ce qui entraîne un amincissement chronique des filia et une perte de volume du bulbe olfactif. En outre, il existe une association entre les zones d’hypométabolisme dans le cortex, le cervelet et le tronc cérébral et la distribution spatiale des récepteurs de l’ECA2, bien qu’il y ait peu de preuves d’une neuroinvasion directe dans ces zones. L’hypothèse est plutôt que ces régions connaissent des niveaux élevés d’activation microgliale, d’infiltration de lymphocytes T cytotoxiques, de stress oxydatif, de neurodégénérescence et de démyélinisation secondaires à la neuroinvasion. Ces mécanismes persistent probablement en raison de la présence chronique de l’excrétion virale, en particulier dans le tractus gastro-intestinal où il existe une corégulation ACE2 du DDC et une implication de la voie métabolique de la dopamine. La figure a été créée avec le logiciel BioRender.

L’invasion de l’épithélium olfactif par le SARS-CoV-2 ne constitue cependant pas nécessairement une fenêtre d’opportunité pour la neuroinvasion. Bien que les premières études in vitro et in vivo puissent suggérer la possibilité d’une neuroinvasion du SNC dans la pathogenèse de la maladie dans le cas du COVID long, elles sont limitées par les preuves neuropathologiques de la présence du SRAS-CoV-2 dans le parenchyme cérébral ou le LCR des patients. En outre, les barrières anatomiques à la neuroinvasion, telles que les fibroblastes périneuraux du nerf olfactif qui enveloppent les faisceaux d’axones olfactifs et l’absence de récepteurs ACE2 pour l’entrée sur les neurones olfactifs[51], remettent encore en question la faisabilité de ce mécanisme de pathogenèse. Ainsi, à ce jour, il n’y a pas eu de démonstration validée de l’invasion et de la réplication du SRAS-CoV-2 dans le SNC.

3.1.2. Dysbiose et axe cerveau-intestin

Après une infection par le SRAS-CoV-2, il a été démontré que l’excrétion virale persistait dans les épithéliums des voies respiratoires supérieures et gastro-intestinales (GI) pendant une durée médiane de 30,9 jours et 32,5 jours, respectivement, dans les cas graves de COVID-19[53,54]. En raison de la capacité du SRAS-CoV-2 à provoquer un appauvrissement persistant des symbiotes et une dysbiose intestinale dans le tractus gastro-intestinal(55), l’excrétion virale prolongée maintient les perturbations du microbiome, ce qui entraîne probablement un dysfonctionnement de l’axe cerveau-intestin(56). Une analyse de la co-expression dans des organoïdes intestinaux humains infectés par le SRAS-CoV-2 a révélé une co-régulation par l’ACE2 de la dopa-décarboxylase (DDC) et de groupes de gènes impliqués dans la voie métabolique de la dopamine et dans l’absorption des acides aminés précurseurs des neurotransmetteurs(figure 1)[57], ce qui constitue une preuve supplémentaire de l’altération de l’axe cerveau-intestin. Ainsi, l’implication de la dysbiose intestinale et des altérations de l’axe cerveau-intestin qui persistent en raison de l’excrétion virale continue a été suggérée comme un mécanisme possible dans les manifestations neurologiques du COVID à long terme[7].

3.1.3. Reactivation of Herpesviruses

Aside from SARS-CoV-2 viral persistence, reactivation of viruses of the herpesviridae family, including Epstein–Barr virus (EBV) and Varicella-zoster virus (VZV), have also been well documented in long COVID patients. EBV and VZV, a lymphotropic gammaherpesvirus and neurotrophic alphaherpesvirus respectively, can independently affect more than 90% of people worldwide [58,59]. Both viruses can remain latent in host cells after primary infection (in memory B cells in EBV and the neurons of sensory ganglia in VZV) such that the onset of a stressor, such as another acute viral infection, can lead to the reactivation of these herpes viruses and cause inflammation and neurological symptoms. SARS-CoV-2 can act as that stressor and precipitate reactivation of other viruses in COVID-19 and long COVID symptomatology.

According to an early retrospective study of acute COVID patients post-hospitalization, 25% of patients with severe disease had increased serological titers of early antigen IgG (EA-IgG) and viral capsid antigen IgG (VCA-IgG) which serve as proxy markers for reactivation of EBV [60]. More specific to long COVID, a survey study found that two thirds of patients with symptoms 90 days after primary SARS-CoV-2 infection were positive for EBV reactivation, which was also indicated by positive titers of VCA-IgG and early antigen-diffuse IgG (EA-D IgG) [61]. Higher frequency of long COVID symptoms experienced by patients were also significantly correlated with increased EA-IgG titers. Similarly, a longitudinal study of 309 patients tracked from primary infection to convalescence revealed EBV viremia to be one of the four main risk factors for developing long COVID symptoms, with the other three being type II diabetes, SARS-CoV-2 RNAemia, and autoantibodies formation [20]. EBV reactivation has been specifically associated with memory and fatigue in long COVID. Apart from COVID-19, the immune response to EBV reactivation has been shown to reflect that of myalgic encephalomyelitis (ME) or chronic fatigue syndrome (CFS) which could link EBV viremia to the development of ME/CFS-like symptoms in long COVID [62,63]. This immune profile has been identified in a cross-sectional study with 215 long COVID patients where there was an elevated antibody reactivity to EBV gp23, gp42, and EA-D which all were correlated with interleukin 4 (IL-4) and IL-6 producing CD4⁺ T cells [64].

The same study also identified significant levels of antibody reactivity to the VZV glycoprotein E which was similarly associated with the immune profile mentioned above. VZV manifestations are also common in COVID-19, occurring in about 17.9% of patients mostly and in the form of dermatome rashes, with rare instances of encephalitis-meningitis and vasculitis [65]. Although less prominent in long COVID pathogenesis than EBV reactivation, VZV reactivation can still contribute to neurological symptoms due to its involvement with the CNS.

3.1.4. Related Long COVID Therapeutics: Antivirals

La persistance du SRAS-CoV-2 par le biais de l’excrétion virale incite à considérer les médicaments antiviraux comme des thérapies potentielles à long terme contre le COVID. Les médicaments antiviraux utilisés dans le traitement du COVID-19 aigu, en particulier le remdesivir, le molnupiravir, la fluvoxamine et l’association nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid), ont permis de réduire considérablement la mortalité et l’hospitalisation[66,67]. Contrairement à ses homologues, le nirmatrelvir est un inhibiteur compétitif très spécifique de la protéase SARS-CoV-2-3CL et donc de la réplication virale. Le ritonavir augmente la biodisponibilité du nirmatrelvir en empêchant son métabolisme hépatique[68]. Un essai contrôlé randomisé réalisé chez des adultes non hospitalisés à haut risque atteints de COVID-19 aiguë a montré que le paxlovid réduisait rapidement la charge virale (au cinquième jour) ainsi que la mortalité et l’hospitalisation(tableau 1)[67]. Le paxlovide peut s’avérer essentiel pour réduire les symptômes neurologiques d’un COVID prolongé, secondaires à la charge virale ou à l’excrétion, tels que les troubles cognitifs persistants et l’insomnie. Dans une étude récente (preprint), Xie et al. ont comparé des patients n’ayant reçu aucun traitement antiviral ou anticorps au cours d’une infection aiguë par le virus COVID-19 (N = 47 123) à des patients traités par nirmatrelvir oral dans les cinq jours suivant un test COVID-19 positif (N = 9217). Par rapport aux témoins, les patients traités de manière aiguë par le nirmatrelvir présentaient un risque nettement plus faible de développer de longs symptômes de COVID[69]. Leur définition de la symptomatologie COVID longue comprenait 12 résultats, dont la myalgie et la déficience neurocognitive[69]. Bien que les indications exactes de son utilisation chez les patients souffrant de COVID à long terme doivent encore être définies par des protocoles d’essais cliniques randomisés(tableau 2, NCT05576662), le Paxlovid est prometteur. Nous pensons que Paxlovid peut être utile pour réduire l’excrétion virale persistante à partir de l’épithélium infecté, et peut donc réduire les mécanismes secondaires à l’invasion du SRAS-CoV-2 tels que la dysbiose intestinale et l’inflammation de la muqueuse olfactive mentionnées précédemment.

Tableau 1 :Essais publiés sur les interventions relatives aux symptômes neurologiques du COVID long.

Tableau 2 :Essais en cours sur les interventions concernant les symptômes neurologiques du COVID long.

L’utilisation d’antiviraux pour résoudre le problème de la réactivation virale dans les cas de COVID de longue durée, y compris les traitements contre les herpèsvirus tels que l’acyclovir et le valacyclovir, a été documentée, mais leur efficacité pour soulager les symptômes neurologiques des cas de COVID de longue durée n’a pas encore été évaluée[65]. Une étude rétrospective menée à Wuhan a évalué les résultats en termes de mortalité à 28 jours chez 88 patients atteints de COVID-19 et présentant une réactivation de l’EBV, traités par ganciclovir, par rapport à des témoins appariés[60]. Les patients traités au ganciclovir avaient un taux de survie significativement plus élevé que les témoins, mais les symptômes neurologiques spécifiques n’ont pas été évalués. D’autres études sont nécessaires pour démontrer l’efficacité des antiviraux spécifiques à la réactivation des herpèsvirus chez les patients atteints de COVID de longue durée.

Outre l’utilisation spécifique d’antiviraux, d’autres agents, tels que le cannabidiol, peuvent avoir une certaine efficacité antivirale en tant que thérapie pour le COVID long. On sait que le métabolite actif du cannabidiol, le 7-OH-CBD, peut bloquer la réplication du SRAS-CoV-2 en inhibant l’expression des gènes viraux, en augmentant l’expression de l’interféron et en favorisant les voies de signalisation antivirales[76]. Il a notamment été signalé que le cannabidiol régulait à la baisse l’ACE2 et le TMPRSS2[77] – des enzymes clés impliquées dans le processus d’invasion du virus SRAS-CoV-2 et dans l’évolution potentielle vers le COVID long. Un essai clinique de phase 2 (NCT04997395) a commencé à étudier la faisabilité de l’utilisation du cannabidiol comme traitement du COVID long(tableau 2). En outre, il a été démontré que le cannabidiol induit des effets neuroprotecteurs[78,79]. Dans l’ensemble, cela suggère que le cannabidiol peut aider à améliorer les symptômes neurologiques du COVID long, bien que de futurs essais cliniques soient nécessaires pour fournir des preuves supplémentaires.

3.1.5. Thérapies COVID longues apparentées : Anosmie

La régénération de la muqueuse olfactive s’est produite avec l’administration d’insuline intranasale chez les patients non-COVID-19. L’insuline, par son action en tant qu’inhibiteur de l’enzyme phosphodiestérase, peut augmenter les niveaux d’adénylate monophosphate cyclique (AMPc) et de guanylate monophosphate cyclique (GMPc) en interagissant avec le cycle de l’oxyde nitrique[80]. Ces facteurs de croissance sont connus pour stimuler l’épithélium olfactif et promouvoir la régénération[80]. Dans leur essai contrôlé randomisé (ECR) pragmatique sur une petite population (N = 38), Rezaian et al. ont évalué l’efficacité d’un traitement intranasal bihebdomadaire à base de gel mousse d’insuline protaminique (par rapport à un placebo à base de solution saline normale) sur des patients souffrant d’une hyposmie post-infectieuse légère à sévère(tableau 1)[74]. Ils ont déterminé que l’olfaction (via le score du Connecticut Chemosensory Clinical Research Centre) à quatre semaines était nettement meilleure dans les groupes traités à l’insuline (5,0 ± 0,7) par rapport au groupe placebo (3,8 ± 1,1, p < 0,05)[74]. Un essai de plus grande envergure est en cours chez les patients du groupe COVID-19(tableau 2, NCT05104424). Des interventions plus novatrices se sont également révélées prometteuses. En effet, 40 patients souffrant d’anosmie après une infection par le COVID-19 ont été randomisés entre un film intranasal d’insuline et une solution saline normale (placebo). 30 minutes après l’administration, les patients du groupe traité avaient une détection d’odeurs significativement plus importante par rapport à leur niveau de base et au groupe placebo[73]. Bien que des ECR avec des échantillons plus importants et un suivi plus long soient nécessaires, ces résultats sont prometteurs pour le traitement de l’anosmie persistante chez les personnes atteintes de COVID de longue durée.

Due to the damaging effects of local inflammation on the olfactory epithelium, corticosteroids have been used in certain patients to hasten the recovery and repopulation of the olfactory epithelium [71,81]. In 2021, an RCT of mometasone nasal spray, which included one hundred COVID-19 patients with post-infection anosmia, assigned patients to two treatment branches: mometasone furoate nasal spray with olfactory training for three weeks (N = 50) or the control group with only olfactory training (N = 50). There was no significant difference in duration of smell loss, from anosmia onset to self-reported complete recovery, between groups (p = 0.31). However, a significant improvement in smell score was recorded in both groups by week three [71]. Despite this, Singh et al. were able to demonstrate significant improvements in smell (on day five) compared with baseline (day one) using fluticasone nasal spray compared with no intervention (Table 1) [70].

It should be noted that many agents for the treatment of postinfectious hyposmia have been studied previously for non-COVID-19 patients including pentoxifylline, caffeine, theophylline, statins, minocycline, zinc, intranasal vitamin A, omega-3, and melatonin. An in-depth evaluation of their use in non-COVID-19 anosmia is outside the scope of this review. However, in their detailed systematic review, Khani et al. posit that different combinations of the above agents may be of use in long COVID depending on the etiology (viral invasion vs. inflammatory damage) [81].

3.2. Abnormal Systemic and Neurologic Immunological Response

With a unique range of immune cell phenotypes, chemokine and cytokine production, and inflammatory molecules, the immunological response to SARS-CoV-2 infection has been widely investigated to rationalize some of the neurological symptoms of long COVID. Although autoantibody generation has been proposed, this inflammatory response has been better characterized with persistent systemic inflammation leading to expansion of monocyte subsets and T cell dysregulation, which in turn is associated with BBB dysfunction, neural glial cell reactivity, and subcortical white matter demyelination (Figure 2).

Figure 2. Systemic and neurological immune response. The systemic immune and inflammatory response to SARS-CoV-2 infection can continue for months after the acute recovery phase, inducing a state of persistent systemic inflammation with upregulated cytokines, such as IFN-β, IFN-λ1, IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-17, CXCL8, CXCL9, and CXCL10. This prolonged cytokine release has been linked to activation of specific immune cell populations, such as non-classical and intermediate monocytes, as well as other cell types, such as fibroblasts and myeloid cells. From an aberrant Th2 cytokine pool, production of CCL11 is induced and leads to neuroinflammation with activation of resting microglia, which can further release increased levels of CCL11. This microglial reactivity can in turn cause reduced hippocampal neurogenesis, loss of myelinating oligodendrocytes and oligodendrocyte precursors, and ensuing subcortical white matter demyelination. These systemic and neurological mechanisms have been strongly associated with a range of cognitive impairments and neuropsychiatric symptoms. Figure was created with the BioRender software.

3.2.1. Systemic Inflammation

After SARS-CoV-2 infection, a variety of systemic inflammatory processes are upregulated, and specific immune cell populations are expanded; this disturbance of the peripheral immune system can persist for many months after the infection, which can lead to neurological symptoms. Broadly speaking, when compared with healthy controls, recovered COVID-19 individuals exhibited differences in the populations of innate immune cells, such as natural killer cells, mast cells, and C-X-C motif chemokine receptor 3⁺ (CXCR3⁺) macrophages, as well as adaptive immune cells, such as T-helper cells and regulatory T cells ([82], p. 2). With non-naive phenotypes, these cells tend to secrete and be activated by increased levels of cytokines and inflammatory markers, including, but not limited, to interferon β (IFN-β), interferon λ1 (IFN-λ1), C-X-C motif chemokine ligand 8 (CXCL8), C-X-C motif chemokine ligand 9 (CXCL9), CXCL10, interleukin 2 (IL-2), IL-6, and interleukin 17 (IL-17) [83,84]. Several studies have drawn a striking similarity between the symptomatology of long COVID and mast cell activation syndrome (MCAS), wherein aberrant mast cell activation promotes excessive release of inflammatory mediators, such as type 1 IFNs, and cytokine activation of microglia [85,86]. Triggered by viral entry, these mast cells are commonly found at tissue–environment interfaces and may contribute to persistent systemic inflammation microvascular dysfunction with CNS disturbances in long COVID [85,86]. SARS-CoV-2 specific T cell responses have also been described to have increased breadth and magnitude. These signature T cell responses against SARS-CoV-2 increase with higher viral loads, indicated by significantly elevated levels of nucleocapsid-specific interferon gamma (IFN-γ) producing CD8⁺ cells in serum samples of patients with persistent SARS-CoV-2 PCR positivity [87,88].

Furthermore, a study using flow cytometry on the peripheral blood of long COVID patients detected elevated expansion of non-classical monocytes (CD14^dimCD16⁺) and intermediate monocytes (CD14⁺CD16⁺) up to 15 months post infection when compared with healthy controls [89]. Physiologically, non-classical monocytes are involved in complement-mediated and antibody-dependent cellular phagocytosis against viral insults and are commonly found along the luminal side of vascular endothelium, thereby contributing to BBB integrity. For example, severe long COVID patients were found to have increased levels of macrophage scavenger receptor 1 (MSR1), signifying a high degree of peripheral macrophage activation that can in turn disrupt the BBB and cause tissue damage [90]. Alternatively, intermediate monocytes specialize in antigen presentation and simultaneous secretion of pro-inflammatory cytokines. Although this marked systemic hyperinflammatory state has not been shown to directly cause neuropsychiatric manifestations, it may contribute to disease progression via chronic activation of specific monocyte and T cell populations and neurovascular dysfunction of the BBB. These mechanisms can result in the spread of inflammatory molecules and immune cells from the periphery into the CNS, inducing a persistent neuroinflammatory response.

3.2.2. Monocyte Expansion and T Cell Dysfunction

With several parallels to the described systemic inflammation, the CNS exhibits persisting trends of monocyte expansion and T cell exhaustion after SARS-CoV-2 infection, the latter of which refers to T cells adopting a distinct cytokine profile with poor effector function. Similar to systemic trends, monocyte expansion in the CNS refers to an increase in the population of non-classical monocytes (CD14^dimCD16⁺) and intermediate monocytes (CD14⁺CD16⁺) in CSF of long COVID patients [91,92]. Indeed, monocyte pools analyzed in long COVID patients exhibit a reduction of classical monocytes, indicated by lower levels of pan-monocytic markers and CNS border-associated macrophage phenotypes [91]. While the function of monocytes may be less understood in a chronic disease setting, the expansion of monocyte subsets with antiviral and antigen-presenting phenotypes may be implicated in long COVID symptoms due to its role in BBB disruption and neuroinflammation.

As a result of chronic stimulation by antigens, T cells can assume a distinct cytokine profile with increased inhibitory transcription factor expression and decreased effector function, a process termed exhaustion. More common in CD8⁺ T cells, this signature process implicates phenotypic and functional defects that can limit T cell functional responsiveness in clearing infection in chronic settings [93]. Persisting for months post infection to prevent recurring illness, CD8⁺ memory T cells in serum samples of long COVID patients were found to increase in number with higher levels of cytolytic granule expression but with limited breadth and reduced antigen-specific activation [94]. Although the secretion of cytolytic granzymes, IL-6, and nucleocapsid-specific IFN-γ increase in long COVID, these T cells present with limited polyfunctionality and decreased diversity of effector expression; this altered profile was strongly associated with symptoms of depression and decreased executive function [94]. Regarding localization, this population of T cells producing higher granzyme levels can be seen in certain anatomic niches, such as in microglial nodules which are hotspots for immune response activation [95]. Cytotoxic CD8⁺ T cells also congregate near vasculature and produce a surge of cytokines that disrupts the BBB, causing vascular leakage and the propagation of inflammation [95,96]. Evidence against T cell expansion and exhaustion also exists, as one immunophenotyping study shows that persistent T cell changes and neurological deficits are associated with age rather than ongoing illness and fatigue [92].

In summary, though there is a degree of heterogeneity in respect to inflammatory molecules and immune cell populations, long COVID patients with neurological symptoms exhibit persistent systemic inflammation with pronounced differences in circulating myeloid and lymphocyte populations, including prominent peripheral B cell activation with a greater humoral response against SARS-CoV-2 [64]. Elevated levels of non-classical monocytes and intermediate monocytes can bring about altered vascular homeostasis and chronic inflammatory processes, which are largely mediated by Th1 cytokines. Increased amounts of exhausted CD4+ and CD8+ T cells with decreased central memory CD4+ T cells implicate a distinct immunological signature with decreased effector function and resulting aberrant immune engagement [64].

3.2.3. Autoantibody Generation

Autoantibody generation has been hypothesized to contribute to the persisting abnormal immunological response observed post infection. Rather than being caused by the virus directly, the autoimmune antibody reaction is suggested to be a product of the pronounced immune and inflammatory reaction [22,97]. The serologically detected autoantibodies can be categorized into antibodies against extracellular, cell surface and membrane, or intracellular targets, which include immunoglobulin G (IgG) and immunoglobulin A (IgA) antibodies against cytokines [98], angiotensin converting enzyme 2 (anti-ACE2) [99], and nuclear proteins (ANA), respectively [100].

Following activation of B cells in the periphery and cytokine abnormalities, these serologic IgG and IgA antibodies exhibit a polyclonal distribution, affect cytokine function and endothelial integrity, and can enter the CNS given the BBB disruption [90]. Although there are limited reports, these autoimmune responses have been proposed to be present with acute-onset encephalitis, seizures, meningitis, polyradiculitis, myelopathy, and neuropsychiatric symptoms [101,102,103,104,105]. Persistent ANA autoreactivity has been linked with long-term symptoms of dyspnea, fatigue, and brain fog seen in long COVID [106]. Anti-ACE2 antibodies, which are associated with fatigue and myelitis, can elicit an abnormal renin–angiotensin response, cause malignant hypertension-related ischemia and upregulate thrombo-inflammatory pathways [97]. While these antibodies have been associated with neurological manifestations after SARS-CoV-2 infection, they have also been limited to parainfection and acute post-infection time periods. Furthermore, small studies have reported the lack of autoantibodies in acute COVID-19 patients presenting with encephalitis [107]. More convincingly, a recent exploratory, cross sectional study illustrated that despite patients exhibiting an array of autoantigen reactivities, the total levels of autoantibodies were definitively not elevated in the extracellular proteome of patients with long COVID compared with convalescent controls [64].

Perhaps sparked by previous demonstrations of peripheral B cell activation, research supporting autoantibody generation in the neurological manifestations of long COVID have been mostly limited to various case reports and studies that, due to sample size and timescale constraints, have limited generalizability. Though autoantibodies can drive inflammation, neuronal dysfunction, and subsequent neurodegeneration, which are all observed in long COVID, this mechanism is not as well understood and warrants further investigations to implicate it in the pathogenesis of long COVID.

3.2.4. Related Long COVID Therapies: Anti-Inflammatory Therapy

Control of inflammation post-infection may attenuate persistent cytokine release, immune cell activation, and the pronounced neural immune response, thereby alleviating neurological symptoms of long COVID. Support for this rationale derives from the studies that showed lower prevalence of long COVID in those with less robust inflammatory and immune responses to acute infection, such as vaccinated patients [69,108] and those treated with antivirals [109,110]. Here, we review several promising anti-inflammatory therapies for those with long COVID.

A currently recruiting double-blinded placebo-controlled RCT assessing the efficacy of oral lithium (10 mg daily) aims to determine if fatigue, brain fog, anxiety and cognitive outcome scores improve after three weeks of lithium therapy (NCT05618587). Despite the anti-inflammatory effects of lithium, good CNS penetrance, and efficacy in reducing inflammation in patients with acute COVID-19 [111], lithium’s efficacy and benefit–risk profile in patients with long COVID and neurological symptoms have not been proven.

RSLV-132 is a novel RNase fusion protein that digests ribonucleic acid contained in autoantibodies and immune complexes generated by the humoral immune response. Therefore, RSLV-132 has applications in both autoimmune disease and post-viral syndromes caused by autoantibody generation, such as long COVID. When compared with the placebo in patients with Sjogren’s syndrome, RSLV-132 decreased fatigue, which was assessed using Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT), Fatigue Visual Analogue Score, and Profile of Fatigue Score at week 14 [112]. The phase 2 clinical trial of RSLV-132 (NCT04944121) follows patients 10 weeks after the start of treatment and assesses fatigue using Patient-Reported Outcome Measurement Information System (PROMIS), FACIT scores and long COVID symptoms via questionnaires. The precise indication for RSLV-132 requires further study, as patients with long COVID may have sub-threshold or absent autoantibody levels as previously mentioned [107].

RCTs assessing the efficacy of conventional anti-inflammatory agents, such as steroids or IV immunoglobulin, are ongoing: one upcoming trial involves the randomized treatment of patients with either IV methylprednisolone, IV immunoglobulin or IV saline (NCT05350774). Depression, anxiety, and cognitive assessment scores will be compared at the end of the three-month (minimum) follow-up period. Ongoing RCTs of anti-inflammatory agents are summarized in Table 2.

Additionally, brain fog and fatigue, which are the most prevalent neurological symptoms of long COVID [5], might arise from the prolonged neuroinflammation secondary to the innate immune activation (immune cell migration across the BBB and chemokine release) and humoral activation (autoantibody generation) described above. While current trials are investigating various agents that control the systemic inflammation discussed above, dextroamphetamine–amphetamine (NCT05597722) may be suitable for use in long COVID patients to improve brain fog, given its use in attention-deficit/hyperactivity disorder. In a similar vein, low-dose naltrexone has shown promise in improving brain fog and fatigue (self-reported via questionnaire) [72]; an upcoming placebo-controlled RCT (NCT05430152) will provide greater clarity on its efficacy. Along with other mast cell mediator blockers and stabilizers used in MCAS that target mast cell overactivation and subsequent inflammation, antihistamine treatment via a combined histamine H1/H2 receptor blockade has been associated with significant symptomatic improvement in long COVID patients according to a recent observational study [75]. However, further studies are required to determine the optimal patients for the above interventions.

3.2.5. Neural Glial Cell Reactivity

One of the most prominent hypothesized mechanisms of long COVID symptomatology involves the activation of the neuroimmune system through the interplay of neural cells and glial cells, namely astrocytes, microglia, and oligodendrocytes. Astrocytes are critical for CNS homeostasis as they play roles in neuron–glial cell interaction, synaptic function, and blood–brain barrier integrity. Microglia are fundamental for processes of innate immunity within the CNS and are central to synaptic function, maintaining neural networks, and supporting homeostatic repair mechanisms upon injury to the micro-environment. However, with altered cytokine activity and brain injury, glial cells can become overactivated. Evidenced by increased levels of ezrin (EZR) in long COVID patients, these reactive astrocytes upregulate NF-κB, which can cause endothelial cell death and increase extracellular glutamate, resulting in BBB disruption and hyperexcitability-induced neurodegeneration, respectively [90,113,114,115]. Similarly, it is suspected that reactive microglia lose their plasticity-promoting function and facilitate disruption of neural circuitry with the release of microglial cytokines.

Patients with neurological symptoms of long COVID were also found to have increased levels of the C-C motif chemokine ligand 11 (CCL11), an immunoregulatory chemokine that can recruit eosinophils, cross the BBB, induce microglial migration, disrupt hippocampal neurogenesis, and cause cognitive dysfunction (e.g., brain fog) [45,116]. Decreased ramification of microglia is partially stimulated by CCL11, causing the release of microglial cytokines and the death of vulnerable neuroglial cells, such as the myelinating oligodendrocytes which assist in the tuning of neural circuitry and the provision of metabolic support to axons. Mouse models and brain tissue samples of long COVID patients have shown extensive white matter-selective microglial and astrocytic reactivity, with subsequent loss of oligodendrocytes and subcortical white matter demyelination (Figure 2). As a result, circuit integrity may be compromised, thereby leading to persisting neurological symptoms [116]. Moreover, novel brain organoid models have demonstrated marked microgliosis 72 h post infection with upregulation of IFN-stimulated genes and microglial phagocytosis leading to engulfment of nerve termini and synapse elimination [117]. This observed postsynaptic destruction may persist along with chronic microglial reactivity to further propagate neurodegeneration in long COVID. Lastly, the most severe long COVID patients exhibited increased levels of tumor necrosis factor receptor superfamily member 11b (TNFRSF11B), an osteoblast-secreted decoy receptor that has been implicated in neuroinflammatory processes and in contributing to microglia overstimulation [90]. Associated with a variety of symptoms, such as cognitive dysfunction, poor psychomotor coordination, and working memory deficits, this mechanism of neural cell reactivity is not specific to COVID-19 and is in fact, strikingly similar to cancer therapy-related cognitive impairment (CRCI) [116].

The pathogenesis and neurological manifestations of long COVID implicate disturbances of neuroglial cells with resulting glial cell reactivity that can be localized to specific brain regions, such as the olfactory bulb, brainstem, and basal ganglia [45]. With persistent cytokine abnormalities and brain injury, reactive neuroglia can influence vascular and endothelial function, compromising the integrity of the BBB, and cause neurodegeneration with marked increases in extracellular glutamate leading to toxic hyperexcitability. Reactive microglia respond to increased levels of CCL11 and release microglial cytokines that can damage neural circuitry. This overactive state of microgliosis leads to a decrease in hippocampal neurogenesis, which is linked with deficits in memory and cognitive function, as well as the death of myelinating oligodendrocytes alongside white-matter selective demyelination. In summary, the most consistent neuropathological observation in all autopsy-based studies of COVID-19 patients is the prominent astroglial and microglial over-reactivity. At present, with the exception of a few anecdotal case reports, there are no neuropathological studies of long COVID conditions. Nevertheless, the neuroglial disturbances and ensuing cytotoxicity appear to facilitate persistent inflammation and subsequent axonal dysfunction in the CNS environment, leading to attention deficits, brain fog, fatigue, and anosmia [45,95].

3.3. Coaguloapathies and Endotheliopathy-Associated Neurovascular Injury

COVID-19 is known to increase the risk for hemorrhages, ischemic infarcts, and hypoxic changes in the CNS during the acute phase of infection, implicating endotheliopathy and coagulopathy as important mechanisms of pathogenesis [46]. Although these neurological symptoms are not observed in high frequency among long COVID patients, small vessel thromboses (microclots) and microvascular dysfunction due to persisting mechanisms of endotheliopathy and coagulopathy could account for the neurological symptoms of long COVID that are associated with cerebrovascular disease and hypoxic-neuronal injury (Figure 3) [63].

Figure 3. Blood–brain barrier disruption and microclot formation. SARS-CoV-2 can cause increased microclot formation through spike protein interactions with fibrinogen and serum protein A that promote fibril formation and resist fibrinolysis. Antiphospholipid antibodies are also present in long COVID and can precipitate microclot formation through IL-6, IL-8, VEGF, nitric oxide synthase, and NET release. These microclots also contain α2AP which inhibit plasmin and thus prevent the degradation of fibrin, further contributing to their fibrinolysis-resistant nature. Additionally, SARS-CoV-2 can induce BBB disruption through Mpro cleavage of NEMO in endothelial cells leading to cell death and string vessel formation. Figure was created with the BioRender software.

3.3.1. Microclot Formation

A major mechanism of thrombosis in long COVID involves a unique signature of fibrinolysis-resistant, large anomalous amyloid microclot formation present in the serum of patients with long COVID [118]. Thioflavin T staining and microscopy have determined the size of these microclots to reach upwards of 200 µm, which can adequately occlude microcapillaries, reducing cerebral blood flow and causing ischemic neuronal injury [118,119]. Microclot formation occurs due to the binding of the SARS-CoV-2 spike protein with fibrinogen, which causes increased clot density, spike-enhanced release of reactive oxygen species, fibrin-induced inflammation at sites of vascular damage, and delayed fibrinolysis [119,120,121]. Additionally, interaction of the nine-residue segment SK9 located on the SARS-CoV-2 envelope protein with serum amyloid A (SAA) increases fibril formation and stability, thus contributing to the amyloid nature of the microclots [122]. Proteomics pairwise analysis of digested microclot samples from long COVID patients revealed significantly elevated levels of fibrinogen alpha chains and SAA which both contribute to fibrinolysis resistance and subsequent microclot persistence (Figure 3) [118]. The same study also revealed that the inflammatory molecule α2-antiplasmin (α2AP), a potent inhibitor of plasmin, was significantly elevated in microclots from long COVID patients in comparison with patients with acute COVID; likely contributing to an aberrant fibrinolytic system in addition to anomalous microclot formation [118].

3.3.2. Antiphospholipid Antibodies

Hypercoagulability can also be precipitated by prothrombotic autoantibody formation in long COVID. Prothrombotic autoantibodies targeting phospholipids and phospholipid-binding proteins (aPLs), including anticardiolipin, anti-beta2 glycoprotein I, and anti-phosphatidylserine/prothrombin, were found to be present in 52% of serum samples of patients hospitalized with acute COVID-19 [123]. It is currently hypothesized that aPLs can form through molecular mimicry, neoepitope formation, or both [124]. The S1 and S2 subunits of the SARS-CoV-2 spike protein could form a phospholipid-like epitope as a mechanism of molecular mimicry or, alternatively, oxidative stress due to SARS-CoV-2 may lead to the conformational change of beta2-glycoprotein I as a way of neoepitope generation. These proposed mechanisms can both result in aPL formation; however, in-vitro experimentation is needed to verify these pathologies in long COVID [124,125]. Antiphospholipid antibodies are then able to cause thrombosis through either the induction of adhesion molecule and tissue factor expression or the upregulation of IL-6, interleukin 8 (IL-8), vascular endothelial growth factor (VEGF), and nitric oxide synthase [124]. However, studies specific to these mechanisms have not yet been undertaken in the setting of long COVID. Alternatively, COVID-19-specific mechanisms of aPL-induced thrombosis include elevated platelet counts and neutrophil hyperactivity [123]. Specifically, IgG was purified from serum of COVID-19 patients with high titers of aPL and added to cultured neutrophils, increasing neutrophil extracellular trap (NET) release (Figure 3) [123]. With the persistence of the S1 subunit of the spike protein within CD16⁺ monocytes for up to 15 months post-infection as an epitope for aPL generation [89], aPL levels can remain elevated in long COVID.

It is still important, however, to take into account the previously mentioned insignificant autoantibody generation to the exoproteome in long COVID patients when considering the role of aPL in disease pathogenesis [64]. Thus, the interplay between anomalous microclot formation, fibrinolytic system dysfunction, and possible aPL formation likely contribute to persistent coagulopathies leading to ischemic neuronal injury in long COVID.

3.3.3. Endotheliopathy

Persistent endotheliopathy, independent of the acute COVID-19 response, has been implicated in BBB disruption and neurovascular injury. Levels of plasma markers for endotheliopathy, including von Willebrand factor (VWF) antigen, VWF propeptide, soluble thrombomodulin, and endothelial colony-forming cells, remained elevated in a cohort of patients assessed at a median of 68 days post-infection [126,127]. This prolonged endotheliopathy in long COVID can be attributed to the sustained effect by tumor necrosis factor α (TNF-α) and interleukin 1β (IL-1β) proinflammatory cytokines [128], complement activation by immunoglobulin complexes [129], oxidative stress evidenced by elevated malondialdehyde levels [130], or by direct viral invasion of endothelial cells [113]. With regards to the immune-mediated processes, although cytokines themselves can directly activate endothelial cells, immune complexes positive for IgG and immunoglobulin M (IgM) at the vascular wall of post-mortem tissue of patients with acute COVID-19 were co-localized with membrane attack complexes (MAC) composed of activated C5b-9 complement factors [129]. The presence of MAC, paired with the previously mentioned evidence of autoantibodies to ACE2 receptors on endothelial cell surfaces [99], could very well lead to endothelial cell death. Additionally, in regards to viral invasion of endothelial cells, in vitro and in vivo experiments have elucidated the ability of SARS-CoV-2 protease Mpro to cleave NF-κB essential modulator (NEMO) in endothelial cells (Figure 3), resulting in cell death, empty basement membrane tube formation (also known as string vessels), and BBB dysfunction in mice [130].

3.3.4. Blood–Brain Barrier Disruption

BBB dysfunction has been hypothesized to be at the center of the mechanisms of long-term COVID complications. BBB alterations in permeability after addition of extracted SARS-CoV-2 spike protein have been observed in microfluidic models, likely due to endotheliopathy from a pro-inflammatory response [131]. The resulting BBB permeability and microvascular injury have been indicated by perivascular leakage of fibrinogen and persistent capillary rarefaction in an autopsy and a sublingual video microscopy study of long COVID patients, respectively [129,132]. BBB dysfunction can then allow for infiltration of immune cells and cytokines from the systemic circulation that can then propagate neuroinflammation mechanisms in the CNS. Notably, the same autopsy study revealed perivascular invasion of CD68⁺ macrophages and CD8⁺ T cells (Figure 3) along with notable reactive astrogliosis which might serve a currently unidentified role in perpetuating BBB leakage [129]. This loss of BBB function is thought to be more pronounced in areas of the cerebellum and brainstem, where most pathological abnormalities have been found with prominent hypometabolism in the bilateral pons, medulla, and cerebellum of long COVID patients (Figure 1) [45,46,133]. The increased permeability at the blood and CNS interface could allow for microglial activation by systemic inflammation evidenced by the presence of microglial nodules associated with neuronophagia and neuronal loss in the hindbrain of patients with acute COVID-19 [129], likely accounting for the persisting hypometabolic pathology. Subsequent neuronal degeneration and brainstem dysfunction could explain the similarities between long COVID symptoms and ME/CFS since the association between severity of ME/CFS symptoms and brainstem dysfunction has been elucidated in previous imaging studies [134,135,136,137]. Together, all endothelial-associated mechanisms can lead to the spread of inflammatory cytokines and immune cells into the CNS, infected leukocyte extravasation across the BBB, and microhemorrhage, ultimately contributing to underlying neurological and cognitive symptoms in long COVID. Current interventions that aim to ameliorate risk of thrombotic complications are not COVID-19 specific, however, due to the implication of SARS-CoV-2 Mpro in endotheliopathy, the role of nirmatrelvir or Paxlovid as Mpro inhibitors could possibly lessen BBB dysfunction. Still, a pharmacological challenge remains in demonstrating the benefit of traditional anticoagulation in patients with long COVID.

4. Conclusions

Neurological manifestations of long COVID exist as a major complication of COVID-19 post-infection, affecting up to one third of patients with COVID symptoms lasting longer than four weeks. Although SARS-CoV-2 neurotropism, viral-induced coagulopathy, endothelial disruption, systemic inflammation, cytokine overactivation and neuroglial dysfunction have been hypothesized as mechanisms associated with pathogenesis of long COVID condition, further clinical, neuropathological, and experimental models are needed to address many of the unknown questions about pathogenesis. Similarly, current and potential therapeutics to target these hypothesized pathogenic mechanisms using anti-inflammatory, anti-viral, and neuro-regenerative agents are potentially able to reverse neurological sequelae but still require well designed clinical trials studies to prove their efficacy.

Author Contributions

Conceptualization, S.-M.C., C.A.P. and A.L.; writing—original draft preparation, A.L., M.S., S.A.A. and L.P.; writing—review and editing, A.L., M.S., S.A.A., L.P., K.W., G.L.B., C.A.P., A.C. and S.-M.C.; visualization, A.L., M.S. and S.A.A.; supervision, S.-M.C.; project administration, S.-M.C. and A.L. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Funding

This research received no external funding.

Institutional Review Board Statement

Not applicable.

Informed Consent Statement

Not applicable.

Data Availability Statement

No new data were created or analyzed in this study. Data sharing is not applicable to this article.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflict of interest.

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