Cinq clés pour aider les patients atteints d’une longue COVID à se rétablir

Hallie Levine

14 mars 2024

Environ 7 % des adultes américains déclarent avoir ou avoir eu des symptômes de COVID longue tels que fatigue, palpitations cardiaques et/ou étourdissements. Ce sont trois des 12 symptômes identifiés dans le cadre de l’ initiative RECOVER du National Institute of Health qui peuvent être utilisés de manière fiable pour classer une personne comme ayant un long COVID.

Bien qu’il n’existe aucun traitement standard approuvé par le gouvernement fédéral pour le long COVID, les médecins peuvent recommander plusieurs stratégies à leurs patients pour les aider à se rétablir.

La bonne nouvelle est que de nombreuses personnes constatent une amélioration de leurs symptômes au fil du temps en adoptant ces stratégies, a déclaré Andrew Schamess, MD, médecin en médecine interne au centre médical Wexner de l’université d’État de l’Ohio et directeur de son programme de récupération post-COVID. 

1. Prenez votre rythme.

La fatigue et le malaise post-effort sont deux des 12 symptômes utilisés pour classer une personne comme ayant une longue COVID. 

« Il existe une fatigue mentale ou cognitive, dans laquelle les gens s’épuisent après un certain temps à essayer d’effectuer des tâches cognitives compliquées », a déclaré Schamess. « Il y a aussi une fatigue générale, ou une somnolence, où après quelques heures, on a l’impression de pouvoir se rendormir. » SUGGÉRÉ POUR VOUS

La troisième catégorie, a-t-il ajouté, est le malaise post-effort, où les patients sont épuisés par l’exercice, soit immédiatement, soit jusqu’à 24 à 48 heures plus tard. 

C’est là qu’une technique connue sous le nom de « PACING » peut aider. La pacing est une technique d’économie d’énergie souvent utilisée chez les personnes souffrant d’autres maladies invalidantes, telles que le syndrome de fatigue chronique , a déclaré Ravindra Ganesh, MD, médecin en médecine interne à la Mayo Clinic du Minnesota, spécialisé dans les longs COVID.

« Je dis aux patients qu’ils doivent déterminer quelle est leur enveloppe énergétique, c’est-à-dire la quantité fixe d’énergie qu’ils peuvent utiliser chaque jour sans s’effondrer », a-t-il déclaré. 

Vous pourrez peut-être gérer une marche quotidienne de 30 minutes, par exemple, mais si vous l’associez à quelque chose de difficile sur le plan cognitif, comme faire vos impôts, vos symptômes de fatigue peuvent éclater. 

« C’est un conseil difficile à suivre pour mes patients, car la plupart sont de vrais fonceurs », a-t-il déclaré. « Mais je leur fais remarquer que s’ils visent à minimiser les accidents, cela les aidera à progresser lentement. »

Au fil du temps, a-t-il déclaré, leur niveau d’énergie devrait progressivement augmenter afin qu’ils puissent s’engager dans de plus en plus d’activités.

2. Suivez un régime anti-inflammatoire à base de plantes.

Aucune recherche ne suggère que suivre un certain modèle alimentaire aidera à inverser le long COVID, a déclaré Ganesh. Mais en général, il a déclaré que ses patients rapportent de manière anecdotique qu’ils se sentent mieux lorsqu’ils limitent le sucre raffiné et suivent un régime à base de plantes qui peut aider à réduire l’inflammation dans le corps. 

« Cela a du sens, car cela évite des changements dramatiques de la glycémie qui peuvent provoquer un crash de leur corps », a-t-il déclaré. Il recommande généralement un régime anti-inflammatoire comme le régime méditerranéen, riche en fruits, légumes, grains entiers et graisses monoinsaturées.

De nombreuses personnes atteintes d’un long COVID prennent toute une gamme de suppléments, a déclaré Ganesh, bien qu’il existe peu de recherches suggérant qu’ils peuvent aider. Il encourage les patients à prendre environ 2 g d’un supplément d’oméga-3, comme l’huile de poisson , car cela peut aider à réduire l’inflammation associée au long COVID . 

Il recommande également la fisétine, un flavonoïde alimentaire présent dans les fruits comme les fraises et les kiwis. Des recherches préliminaires suggèrent que cela pourrait aider à combattre certains des dommages neurologiques associés au long COVID. 

« Il semble maintenir la fonction mitochondriale et avoir des activités anti-inflammatoires », a déclaré Ganesh.

3. Modifier l’exercice. 

La plupart du temps, l’exercice améliore la santé et réduit le risque de certaines maladies. Mais cette stratégie peut ne pas fonctionner pour les personnes qui présentent certains symptômes d’une longue COVID, tels qu’un malaise post-effort ou le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS), une condition qui provoque des symptômes tels qu’une fréquence cardiaque rapide, des étourdissements et de la fatigue lors de la transition de la position couchée. à se lever. 

« Avec les patients atteints d’une longue maladie COVID, il faut souvent faire un exercice adapté aux symptômes », a déclaré Schamess. Cela signifie que l’activité physique doit être constamment surveillée et ajustée en fonction des symptômes du patient. « Nous devons trouver ce qu’ils peuvent faire sans provoquer leurs symptômes », a-t-il expliqué. 

Schamess recommande souvent aux patients atteints d’un long COVID, au moins au début, de se concentrer sur les exercices dans lesquels ils sont assis (comme faire du vélo) ou couchés. 

« L’essentiel est que la plupart des personnes atteintes d’un long COVID peuvent faire beaucoup plus d’exercices en position assise ou allongée qu’en position debout », a-t-il déclaré. « C’est déroutant pour eux de ne pas pouvoir marcher deux pâtés de maisons mais de pouvoir parcourir 10 miles à vélo. » 

Pour des symptômes tels que la fatigue ou un malaise post-effort, Schamess oriente souvent les patients vers une thérapie physique pour développer un programme d’exercices individualisé. Une étude de 2022 publiée dans le Norwegian Journal of Medicine & Science in Sports a révélé que lorsque les patients atteints d’une longue COVID terminaient un programme de 8 semaines de trois séances d’exercices par semaine, ils constataient des améliorations significatives de leur qualité de vie, de leur fatigue, de leur force musculaire et de leur condition physique globale. par rapport à un groupe témoin. 

« Il est important de s’assurer que les entraînements sont supervisés, afin qu’ils puissent être modifiés si nécessaire », a déclaré Schamess. 

4. Prenez des mesures pour améliorer la qualité du sommeil.

Une étude de 2023 publiée dans le Journal of General Internal Medicine a révélé qu’environ 40 % des personnes atteintes d’un long COVID signalent des problèmes de sommeil tels que l’insomnie ou le manque de fraîcheur le matin. 

« Le sommeil peut devenir difficile, ce qui peut être frustrant pour un patient atteint d’un long COVID qui a désespérément besoin de repos », a déclaré Lawrence Purpura, MD, spécialiste des maladies infectieuses et directeur de la clinique long COVID du Columbia University Medical Center à New York.

Certaines des façons les plus simples d’améliorer le sommeil relèvent du bon sens ; cependant, ces problèmes n’ont jamais affecté la personne avant la COVID, ils doivent donc devenir de nouvelles habitudes.

« Beaucoup de mes patients atteints d’un long COVID découvrent qu’ils sont plus sensibles à la caféine , donc ils ne peuvent vraiment plus en consommer plus tard dans la journée », a-t-il déclaré. « Il en va de même pour les écrans lumineux » comme ceux des téléphones portables, des tablettes et des liseuses électroniques, a-t-il déclaré. « Ils peuvent trouver qu’il leur est plus difficile de s’endormir et de rester endormis s’ils sont sur leur iPhone juste avant de se coucher. Ce sont toutes des choses qui n’étaient peut-être pas des problèmes avant qu’ils ne reçoivent un diagnostic de long COVID. »

Purpura a également déclaré qu’il encourage ses patients à pratiquer des exercices de pleine conscience ou de relaxation avant de se coucher, comme la respiration profonde. Une technique qu’il recommande est appelée respiration en boîte, où le patient inspire pendant 4 secondes, retient sa respiration pendant 4 secondes, expire pendant 4 secondes, puis retient à nouveau sa respiration pendant 4 secondes. Certaines recherches suggèrent que cette technique de respiration rythmée, lorsqu’elle est pratiquée 20 minutes avant de se coucher, contribue à améliorer les symptômes de l’insomnie. 

Alors que les somnifères tels que le zolpidem (Ambien) sont souvent utilisés comme soulagement à court terme de l’insomnie, Schamess a déclaré qu’il ne les avait pas trouvés particulièrement utiles pour les problèmes de sommeil résultant d’un long COVID. 

« Ils aident les patients à s’endormir mais pas nécessairement à rester endormis, ce qui peut être un problème pour les personnes atteintes d’un long COVID », a-t-il déclaré.

5. Pensez aux médicaments.

Aucun médicament ou traitement standard n’a encore été approuvé pour traiter le COVID long (bien que certains, comme Paxlovid, soient en cours d’essais cliniques). Mais certains médicaments peuvent aider à soulager les symptômes, a déclaré Ganesh. Ceux-ci inclus:

  • Les médicaments contre l’hypertension tels que les bêtabloquants sont désormais utilisés pour traiter les symptômes du POTS
  • Médicaments contre les douleurs nerveuses tels que la gabapentine ou la prégabaline . « Ceux-ci peuvent également aider à dormir, puisque les patients n’ont pas de douleur pour les distraire », a déclaré Ganesh.
  • Naltrexone à faible dose pour soulager la fatigue

« Il n’existe pas d’approche unique pour traiter les symptômes d’une longue COVID », a déclaré Ganesh. « Vous devez vraiment travailler avec le patient et peut-être même utiliser plusieurs médicaments différents avant d’en trouver un qui vous aide. » 

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Amantadine – Un reducteur de fatigue ?

Amantadine – Un réducteur de fatigue pour le COVID long et l’EM/SFC ?

de Cort Johnson | 28 janvier 2024 | Cerveau , Dopamine , Page d’accueil , Neuroinflammation , Traitement | 77 commentaires

L’amantadine est le médicament de référence contre la fatigue liée à la sclérose en plaques.

Il semble un peu étrange que nous n’ayons pas beaucoup entendu parler de l’amantadine (Gocovri, Symadine et Symmètrel) dans le syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) ou la COVID longue. Ce sont, après tout, les deux principales maladies fatigantes de la planète, et l’amantadine est le médicament de prédilection contre la fatigue dans une autre maladie très fatigante : la sclérose en plaques (SEP).

La fatigue est souvent le symptôme le plus limitant de la SEP. Compte tenu du financement généreux dont bénéficie la SEP, il n’est peut-être pas surprenant que la fatigue liée à la SEP ait fait l’objet de beaucoup plus d’essais thérapeutiques que la fatigue liée au « syndrome de fatigue chronique ». Une enquête systématique récente sur les essais cliniques axés sur la fatigue dans la SEP a abouti à un chiffre assez incroyable de 91 revues et revues systématiques, 78 essais contrôlés randomisés, aucune méta-analyse et 107 essais cliniques.

Cette revue a révélé que « tous les essais comparant l’amantadine (200 mg) à un placebo ont montré un effet significatif de l’amantadine sur la fatigue ». Bien que l’analyse ait souligné le caractère restreint et la courte durée de nombreux essais, elle a également noté que l’amantadine est le seul traitement actuellement recommandé par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) pour la fatigue associée à la SEP.

L’étude sur l’amantadine pendant une longue période de COVID

L’essai iranien sur le long COVID, randomisé, ouvert, pré-vaccination, portant sur 66 personnes, « Un essai clinique randomisé ouvert sur l’effet de l’Amantadine sur la fatigue post-Covid 19 », n’était pas contrôlé par placebo ; c’est-à-dire que tout le monde savait s’il recevait le médicament ou non. L’échelle de gravité de la fatigue (FSS) et l’échelle visuelle analogique de fatigue (VAFS) ont été utilisées pour évaluer l’efficacité du médicament. Cent mg ​​d’amantadine ont été administrés une fois le matin et une fois le soir pendant deux semaines.

Les valeurs p élevées (p < 0,001) indiquent que les résultats n’étaient pas dus au hasard ; c’est à dire qu’ils étaient réels. Le score VAFS chez ceux prenant de l’Amantadine a diminué de 7,90 à 3,37 et dans le groupe témoin de 7,34 à 5,97. Le FSS (Fatigue Severity Scale) chez ceux prenant de l’Amantadine a diminué de 53,1 à 28,4 et dans le groupe témoin de 50,38 à 42,59.

En termes plus simples, chez ceux ayant reçu l’Amantadine, leur score VAFS est passé d’un « degré élevé de fatigue qui interfère avec la vie quotidienne » à « un degré de fatigue faible à modéré » qui n’affecte pas la vie quotidienne.

Les résultats étaient prometteurs. Un effet placebo aurait cependant pu s’y ajouter.

Cependant, ceux qui n’ont pas reçu le médicament ont également signalé moins de fatigue. Leur score VAFS est passé d’un « degré élevé de fatigue qui interfère avec la vie quotidienne » à « un niveau de fatigue modéré, qui peut affecter dans une certaine mesure votre fonctionnement quotidien et votre qualité de vie ».

De même, ceux qui prenaient le médicament étaient passés de « facilement fatigués » et éventuellement handicapés par la fatigue à « un faible degré de fatigue » sur l’échelle de gravité de la fatigue. Ceux qui ne prenaient pas le médicament étaient toujours classés comme étant « facilement fatigués ».

Les auteurs ont rapporté que les effets secondaires étaient transitoires et tolérables pour les patients, à l’exception d’un patient qui a arrêté de prendre le médicament en raison de nausées sévères et de douleurs abdominales. Ils ont déclaré que le médicament est généralement bien toléré et l’ont caractérisé comme ayant un « profil d’effets secondaires légers ». L’amantadine est bien connue pour sa capacité à produire des hallucinations, mais celles-ci semblent poser surtout un problème à des doses plus élevées. Des précautions doivent être prises lorsqu’il est utilisé avec des stimulants supplémentaires du SNC  ou  des médicaments anticholinergiques  .

L’essai a alors suggéré que l’administration d’ Amantadine pourrait être en mesure d’aider considérablement à réduire la fatigue chez certaines personnes atteintes d’un long COVID. Le gros problème de cette étude était l’absence d’un groupe témoin placebo, ce qui signifiait qu’un effet placebo – des personnes anticipant qu’elles pourraient aller mieux et donc s’améliorer – aurait pu contribuer aux résultats. courte période de temps,

Nous savons que l’Amantadine peut soulager la fatigue liée à la SEP et cette étude suggère qu’elle peut soulager la fatigue liée à une longue COVID – alors, quel est ce médicament ?

L’ESSENTIEL

  • Il semble un peu étrange que nous n’ayons pas beaucoup entendu parler de l’Amantadine (Gocovri, Symadine et Symmètrel) dans le syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) ou la COVID longue. L’amantadine est le médicament de référence contre la fatigue dans une autre maladie très fatigante : la sclérose en plaques (SEP).
  • Avec des centaines d’essais cliniques, la fatigue a été bien étudiée dans le domaine de la SEP. Une revue récente a rapporté que tous les essais sur l’Amantadine ont révélé qu’elle réduisait considérablement la fatigue.
  • Un essai COVID-19, randomisé, ouvert et d’une durée de 2 semaines, portant sur 66 personnes, a révélé que l’Amantadine aidait de manière significative à lutter contre la fatigue. Une évaluation des symptômes a révélé que les personnes ayant reçu l’Amantadine sont passées d’un « degré élevé de fatigue qui interfère avec la vie quotidienne » à « un degré de fatigue faible à modéré qui n’affecte pas la vie quotidienne ».
  • Une autre évaluation des symptômes a révélé que les personnes fatiguées passaient d’un état « facilement fatigué » et éventuellement handicapé par la fatigue à un « faible degré de fatigue ». Les personnes n’ayant pas reçu le médicament ont également amélioré leur fatigue, mais pas dans la même mesure.
  • Notez cependant que l’essai n’était pas contrôlé par placebo, ce qui indique que l’effet placebo pourrait être responsable de certains des effets positifs.
  • Les auteurs ont rapporté que le médicament est généralement bien toléré et l’ont caractérisé comme ayant un « profil d’effets secondaires légers ». Peu d’effets secondaires ont été signalés au cours de l’essai. Des précautions doivent être prises lorsqu’il est utilisé avec des stimulants supplémentaires du SNC  ou  des médicaments anticholinergiques  .
  • Le médicament s’est révélé efficace et sûr dans l’essai long COVID, mais la moitié des participants ont abandonné lors d’un essai ME/CFS de 8 semaines en 1997. Il est peut-être préférable d’utiliser le médicament pendant de courtes périodes. La Coalition des cliniciens pour l’EM/SFC rapporte que le médicament peut être utile en cas de fatigue légère à modérée.
  • L’amantadine atténue les neurones excitateurs du cerveau qui peuvent provoquer une neuroinflammation et augmente les niveaux de dopamine et de noradrénaline.
  • Une revue récente affirmait que l’Amantadine et un médicament similaire, la mémantine, « améliorent la vigilance, le manque d’attention et de concentration, (et) les syndromes de fatigue… chez les patients atteints de processus neurodégénératifs chroniques ». Soulignant l’aide de l’Amantadine contre la fatigue ou l’épuisement chronique et l’effet de la mémantine sur la cognition, ils ont proposé que les deux soient essayés pendant une longue période de COVID.
  • Application du test d’Arseneau pour savoir s’il faut ou non essayer quelque chose : les preuves ne sont pas solides, mais le fait que le médicament pourrait éventuellement aider à lutter contre la fatigue, son faible coût et probablement son faible risque suggèrent qu’il pourrait valoir la peine d’être essayé (???). essai à court terme

Amantadine

L’amantadine existe depuis longtemps. Développé comme antiviral dans les années 1950, il est aujourd’hui utilisé dans les maladies du système nerveux central. (Il a été utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson après qu’une personne atteinte de la maladie de Parkinson se soit sentie mieux après l’avoir utilisé contre la grippe).

On pense qu’il inhibe les récepteurs excitateurs suractivés du glutamate NMDA qui peuvent provoquer une neuroinflammation et brûler les neurones dans ces maladies. Il augmente également la libération de dopamine, un neurotransmetteur de bien-être, ainsi que de noradrénaline dans le cerveau. Comme la mémantine – qui peut être utile dans la fibromyalgie – l’amantadine semble également avoir  des effets anticholinergiques  .

L’amantadine semble également être utile dans les traumatismes crâniens qui peuvent imiter les symptômes observés dans les cas de COVID long et d’EM/SFC.

Amantadine et EM/SFC

Amantadine Mémantine

L’amantadine est étroitement liée à la mémantine. Il a récemment été recommandé d’essayer les deux pour réduire la fatigue et améliorer la cognition lors d’un long COVID.

Une fois de plus, nous voyons de longs essais de traitement déclenchés par le COVID qui auraient pu, auraient et auraient dû être effectués dans l’EM/SFC. Cependant, un petit essai précoce sur l’EM/SFC aurait pu détourner l’attention du médicament. Un essai mené en 1997 sur 30 personnes et d’une durée de 8 semaines a révélé que la moitié des patients avaient abandonné et qu’aucun effet perceptible sur la fatigue ou d’autres symptômes n’avait été constaté.

Soulignant les résultats plutôt positifs du long essai COVID et l’absence d’effets secondaires significatifs, les auteurs ont suggéré que 8 semaines auraient pu être trop longues. Dans tous les cas, l’amantadine est utilisée de temps en temps dans l’EM/SFC et la Coalition des cliniciens pour l’EM/SFC déclare que l’amantadine « peut aider à soulager une fatigue légère à modérée. Peut interagir avec des médicaments psychiatriques mais ne met pas en garde contre les effets secondaires dans sa section d’utilisation.

Un autre inhibiteur du glutamate – la mémantine – présente une possibilité. Une étude des effets de la mémantine sur la douleur neuropathique a révélé que la mémantine présente le « profil d’effets secondaires le plus sûr » et que « l’excellent rapport bénéfice/risque » que présente le médicament en fait une bonne cible pour des études plus vastes. Une étude récente contrôlée par placebo sur la fibromyalgie a révélé que la mémantine réduisait modérément les niveaux de douleur. Une autre étude a indiqué qu’il était capable d’augmenter le métabolisme cérébral .

Une revue récente affirmait que l’amantadine et la mémantine « améliorent la vigilance, le manque d’attention et de concentration, (et) les syndromes de fatigue… chez les patients atteints de processus neurodégénératifs chroniques ». Soulignant l’aide de l’Amantadine contre la fatigue ou l’épuisement chronique, ainsi que l’effet de la mémantine sur la cognition, ils ont proposé que les deux soient essayés pendant une longue période de COVID.

Application du test d’Arseneau « Dois-je essayer un traitement ou non »

Le test d’Arseneau  évalue les facteurs ci-dessous pour aider à décider d’essayer ou non un traitement. Notez que différentes personnes obtiendront des résultats différents. Par exemple, les personnes disposant de plus de ressources peuvent se sentir plus à l’aise avec des traitements plus coûteux et non éprouvés. De même, les personnes qui ont eu de mauvaises réactions aux traitements dans le passé peuvent être moins susceptibles d’essayer des choses qui ne reposent pas sur de solides bases factuelles. En d’autres termes, les résultats finaux dépendent de la personne.

  • La crédibilité de la source – une publication dans une revue, ainsi que de nombreuses études sur la SEP – est bonne.
  • Qualité des preuves – insuffisante. Une petite étude et de bons résultats, mais sans aveuglement, signifient qu’un effet placebo pourrait être présent. De plus, nous avons une vieille étude négative sur l’EM/SFC. Pour contrer cela, le médicament figure sur la liste des médicaments de la Clinician Coalition pour une éventuelle réduction de la fatigue dans l’EM/SFC et a été bien étudié dans le traitement de la SEP.

L’exercice provoque des dommages musculaires et une diminution de l’énergie lors d’un long COVID

de Cort Johnson | 9 janvier 2024 | Auto-immune , Cardiovasculaire , Coagulation , COVID-19 , Exercice , Page d’accueil , long COVID , Métabolisme , Monocytes , Muscles , Stress oxydatif , Recherche , Cellules T | 8 commentaires

muscles des bras

L’ESSENTIEL

  • C’est le genre d’étude approfondie que nous – personnes atteintes du syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), de fibromyalgie (FM) et de maladies connexes – espérions qu’une longue COVID déclencherait. Le premier test sur la façon dont les muscles des patients atteints d’une longue COVID réagissaient à l’exercice a révélé des problèmes à chaque instant.
  • Propulsé, en partie, par une subvention Ramsay de l’initiative Solve ME/CFS, le test d’effort de l’étude a révélé des preuves d’une production d’énergie réduite, de problèmes de « ventilation » (déplacement efficace de l’air dans et hors des poumons), de faibles niveaux de CO2 et problèmes d’utilisation de l’oxygène – qui ont tous été découverts dans l’EM/CFS.
  • En creusant dans la structure musculaire, une proportion plus élevée de fibres musculaires glycolytiques ou à contraction rapide hautement fatigables pourrait aider à expliquer pourquoi l’exercice est si difficile pendant un long COVID. (Un résultat similaire a été trouvé dans ME/CFS.)
  • Il n’était pas surprenant, compte tenu de tout cela, que, once pour once, les muscles des patients atteints de longue durée du COVID ne produisaient pas autant d’énergie que les patients guéris du COVID-19. Des niveaux plus faibles d’une enzyme, la succinate déshydrogénase (SDH), ont indiqué, une fois de plus, une activité mitochondriale réduite dans les muscles des patients atteints d’une longue COVID.
  • L’exercice n’a fait qu’empirer les choses. Des preuves de tissus musculaires endommagés et mourants ont été trouvées chez environ un tiers des patients atteints d’une longue COVID. Les études métabolomiques musculaires et sanguines ont révélé des réductions des métabolites associées à la production d’énergie aérobie et une importance accrue accordée au système de production d’énergie anaérobie sale et inefficace.
  • D’autres résultats suggèrent que des problèmes de synthèse lipidique et des niveaux élevés de stress oxydatif pourraient être présents. Tous ces résultats concordent avec ce que nous savons sur l’EM/SFC et mettent tous l’accent sur les effets néfastes de l’exercice.
  • En l’absence de preuve d’une augmentation des protéines du coronavirus dans les muscles, les auteurs ont mis un terme à une hypothèse populaire lorsqu’ils ont conclu que « des facteurs autres que la persistance virale » sont responsables des lésions musculaires. Enfin, le nombre de pas des participants a indiqué que les problèmes musculaires constatés ne pouvaient pas être dus à un déconditionnement.
  • Deux études musculaires majeures réalisées par l’Open Medicine Foundation, dont l’une comprend un test d’effort cardio-pulmonaire (CPET) de 2 jours, nous en diront encore plus sur ce domaine potentiellement clé de la physiopathologie de l’EM/SFC.

Cette étude a fait passer les études sur l’exercice à un niveau supérieur en étudiant les effets de l’exercice sur les muscles.

L’un des dangers auxquels est confronté le domaine de la recherche pendant une longue période de COVID était une trop grande importance accordée au fonctionnement immunitaire et une sous-accent mis sur le métabolisme et la production d’énergie. Même si les études sur l’exercice ont été découvertes assez tôt dans le syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), il a fallu un certain temps pour les intégrer. En effet, certaines découvertes étaient si frappantes qu’elles ont été largement rejetées par les physiologistes de l’exercice extérieurs.

Les résultats des récentes études sur l’exercice invasif de Systrom et des premières études métaboliques de Naviaux et d’autres ont cependant contribué à faire de ces domaines de recherche clés l’EM/SFC. Parce que la longue COVID, selon toute apparence, est probablement d’origine immunitaire, on pourrait voir ces domaines être négligés et on pourrait affirmer qu’ils sont relatifs au travail effectué dans le cadre de l’EM/CFS, mais ils apparaissent régulièrement – ​​et, parfois, produisent des résultats révélateurs.

L’étude, « Les anomalies musculaires s’aggravent après un malaise post-effort en cas de COVID long », a réalisé quelque chose de simple mais brillant que nous n’avions jamais vu auparavant dans l’EM/SFC ou la FM. Compte tenu des problèmes d’effort, il a toujours semblé que quelque chose devait se passer dans les muscles, et en effet, les études sur la fibromyalgie et l’EM/SFC (souvent lamentablement petites) suggèrent que quelque chose se passait, mais personne n’a jamais mis cette idée à l’épreuve ; c’est-à-dire que personne n’a, à ma connaissance, testé jusqu’à présent comment les muscles réagissaient à un défi d’exercice.

Cette petite étude (25 longs contrôles COVID/24 sains) l’a fait. Il a fallu des biopsies musculaires de patients atteints d’une longue COVID (dont aucun n’avait été hospitalisé) et de témoins sains (des personnes qui s’étaient remises du COVID-19) – les ont mis sur un vélo et les ont exercés jusqu’à épuisement (cela ne prend pas longtemps : )) en utilisant un protocole CPET – puis j’ai effectué une autre série de biopsies musculaires et je les ai comparées.

Dirigée par Rob Wust , physiologiste de l’exercice et chercheur en mitochondries, l’étude a été financée par diverses sources, notamment le Patient-Led Research Collaborative for Long COVID et le programme de subventions Ramsay 2022 de Solve ME (!).

L’objectif principal de cette subvention Ramsay était « de découvrir les origines des douleurs musculaires, de la fatigue musculaire extrême et des malaises post-effort chez les patients atteints de Covid long ». Je dirais que les chercheurs ont fait un bon pas dans cette direction. Gagnez une grande victoire pour Solve ME et leur programme Ramsay Grant.

Résultats

Test d’effort cardio-pulmonaire (CPET)

Vint d’abord une analyse CPET standard qui évaluait la façon dont les participants répondaient à l’exercice. Les résultats étaient assez typiques : les patients atteints d’une longue COVID étaient clairement inhibés dans leur capacité à produire de l’énergie (VO2 max, puissance de pointe). Ils présentaient également des problèmes pour faire entrer et sortir l’air de leurs poumons. La capacité de faire entrer et sortir l’air est d’une importance cruciale pendant l’exercice pour éliminer les déchets comme le CO2 et pour fournir aux muscles l’oxygène qui alimente notre principale source d’énergie – le système de production d’énergie aérobie dans nos mitochondries.

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Il était donc intéressant de constater une ventilation maximale plus faible (une réduction de la capacité à pomper des quantités normales d’air au pic de l’exercice) et une pression téléexpiratoire maximale plus faible de CO2 (PETC02), suggérant qu’une hyperventilation aurait pu être présente. Cela suggère que les patients atteints d’une longue COVID ont peut-être éliminé trop de CO2 de leur sang. Un niveau trop faible ou trop élevé de quoi que ce soit est dommageable, et de faibles niveaux de CO2 peuvent produire de nombreux symptômes observés dans les cas de COVID longue et d’EM/SFC.

Les niveaux de CO2 n’ont été évalués que récemment dans ME/CFS, mais les résultats ont été frappants. Une étude a révélé que l’hypocapnie (faibles niveaux de CO2) était beaucoup plus fréquente dans l’EM/SFC que dans le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS), et d’autres études ont découvert une hypocapnie dans les cas de COVID longue. La plus grande étude d’exercice jamais réalisée sur l’EM/SFC a révélé plus de problèmes liés aux « échanges gazeux » et aux schémas respiratoires étranges qu’autre chose.

Les auteurs de cette étude suggèrent cependant que le véritable problème réside probablement dans un faible apport en oxygène des muscles et/ou dans des problèmes d’acheminement du sang vers ceux-ci.

Une maladie des échanges gazeux ? Une vaste étude sur les exercices du CDC donne une nouvelle perspective à l’EM/SFC

https://www.healthrising.org/blog/2022/06/25/chronic-fatigue-syndrome-gas-exchange-disease/embed/#?secret=QEYckqKN37#?secret=8Bxsuzoayl

Les lectures de spectroscopie proche infrarouge dans la présente étude sur le long COVID ont indiqué qu’une réduction de « l’extraction périphérique d’O2 » était présente ; c’est-à-dire que les muscles des patients atteints d’un long COVID ne consommaient pas autant d’oxygène (lire l’énergie) que les muscles des témoins sains (patients guéris du COVID-19).

Tous ces résultats concordent avec ceux trouvés dans ME/CFS et la réduction de l’extraction d’O2 à l’aide de la spectroscopie proche infrarouge fournit une belle validation des résultats des exercices invasifs de Systrom indiquant la présence de problèmes d’extraction d’oxygène.

Tout cela était bien, mais ce n’était que le prélude à ce qui allait suivre.

Structure et fonction musculaire

Ensuite, en fouillant dans leurs biopsies, ils ont évalué la structure et le fonctionnement musculaires. Les problèmes liés à l’extraction d’oxygène (lire « énergie ») auraient pu être dus à une réduction des niveaux de vaisseaux sanguins au niveau des muscles, ce qui altérerait le flux de sang riche en oxygène vers les muscles, mais ce n’était pas le problème, ou du moins, ce n’était pas le cas. C’est le problème principal : la densité capillaire et le rapport capillaire/fibre étaient similaires.

(Une tendance (p < 0,08) à la réduction du faible rapport capillaire/fibre, et le fait que le rapport était corrélé avec le VO2 max, suggèrent cependant que quelque chose pourrait se passer.)

En creusant plus profondément dans la structure musculaire, les chercheurs néerlandais ont découvert une proportion plus élevée de fibres glycolytiques hautement fatigables chez les patients atteints de long COVID et une section transversale plus faible de fibres de type I résistantes à la fatigue chez les femmes.

Types de fibres musculaires dans le COVID long

Également connues sous le nom de fibres musculaires de type II ou à contraction rapide, les fibres musculaires glycolytiques sont des fibres musculaires qui fonctionnent très bien pour produire de courtes poussées d’énergie (pensez au sprint), mais sont horribles en endurance.

Ces fibres musculaires n’utilisent pas l’oxygène (ni les mitochondries) pour produire de l’énergie ; ils utilisent plutôt un processus appelé glycolyse, qui produit de l’énergie de manière anaérobie. Non seulement la glycolyse produit beaucoup moins d’énergie que la production d’énergie aérobie, mais elle laisse derrière elle une substance appelée lactate, qui produit de la fatigue et des douleurs musculaires si elle n’est pas rapidement éliminée.

Systrom, Workwell, Visser et d’autres ont trouvé des indications selon lesquelles la production d’énergie aérobie dont nous dépendons pour la grande majorité de notre énergie est dans une certaine mesure interrompue dans l’EM/CFS et le long COVID – ce qui entraîne une plus grande dépendance à l’égard de la production d’énergie anaérobie ou de la glycolyse. . Cela pourrait contribuer à expliquer pourquoi l’effort physique est si fatiguant chez les personnes atteintes de ces maladies.

Cette découverte d’une incidence accrue de fibres musculaires glycolytiques, ou à contraction rapide, chez les patients atteints d’une longue COVID concorde bien avec cette hypothèse, tout comme une étude ME/CFS de 2009 qui a révélé des niveaux accrus de ces fibres « sujettes à la fatigue et coûteuses en énergie ». « fibres musculaires dans l’EM/SFC. De même, une étude sur l’exercice réalisée au Colorado en 2022 a suggéré que des niveaux accrus de fibres musculaires à contraction rapide étaient présents dans les cas de COVID long.

Une étude sur les exercices pendant une longue période de COVID indique un dysfonctionnement mitochondrial et des muscles nerveux

https://www.healthrising.org/blog/2022/05/18/long-covid-exercise-cpet-mitochondria/embed/#?secret=KQn9LeNXUn#?secret=yUvCH9GaqH

Il n’était pas surprenant, compte tenu de tout cela, que, once pour once, les muscles des patients atteints de longue durée du COVID ne produisaient pas autant d’énergie que les patients guéris du COVID-19.

Des niveaux plus faibles d’une enzyme, la succinate déshydrogénase (SDH), impliquée dans les deux parties de la production d’ATP dans les mitochondries – le cycle de l’acide citrique et la chaîne de transport des électrons – étaient une fois de plus logiques compte tenu de l’accent mis sur la glycolyse (qui a lieu en dehors des mitochondries). et les réductions de la production d’énergie musculaire.

Résumant la section sur la structure et la fonction musculaires, les auteurs ont proposé que la capacité d’exercice inférieure observée dans les cas de COVID long était en partie due à une surabondance relative de fibres musculaires glycolytiques (à contraction rapide) « hautement fatigables » et à une activité mitochondriale réduite, peut-être dans concert avec une diminution du flux sanguin vers les muscles et une hyperventilation pendant l’exercice.

Creuser plus profondément : activité mitochondriale et métabolisme

C’était tant mieux, mais avec tant de découvertes éclairantes qui les regardaient en face, pourquoi s’arrêter là ? Ils ont creusé plus profondément et évalué les changements dans les biopsies musculaires ainsi que les signatures métaboliques dans le sang après l’exercice pour voir si l’exercice avait un impact sur la production d’énergie et le métabolisme mitochondriaux.

succinate déshydrogénase

Consultez l’activité SDH sur le côté droit du diagramme. Il a augmenté chez les témoins sains mais a diminué chez les patients atteints d’une longue maladie après l’exercice.

Il est intéressant de noter qu’un test d’effort maximal un jour a réduit la capacité des deux groupes de patients à générer de l’énergie le lendemain, mais les groupes se sont séparés en ce qui concerne la succinate déshydrogénase (SDH), avec une activité SDH chez les patients guéris mais de manière significative pendant la longue période de COVID. les patients. L’activité SDH avait été normale avant l’exercice, mais l’activité réduite de la SDH trouvée chez les patients atteints d’un long COVID suggérait que l’exercice avait réduit l’activité et les niveaux mitochondriaux. augmentant diminuant après l’exercice

Le métabolisme musculairea pris un gros coup. Des résultats similaires entre les patients atteints de COVID long et les témoins sains auraient abouti à des cercles clairs, mais presque tous les cercles associés aux voies de l’acide citrique et de la glycolytique – étaient bleu clair ou bleu foncé – indiquant que des niveaux plus faibles de ces métabolites étaient présents.

métabolisme musculaire et sanguin

Des résultats normaux auraient donné lieu à des cercles clairs… il n’y avait pas beaucoup de résultats normaux.

Le diagramme métabolomique sanguin – qui montrait un mélange de rouge (niveaux élevés de métabolites) et de bleu (niveaux faibles de métabolites) – était différent. Il a montré des niveaux élevés de métabolites glycolytiques – suggérant que la voie anaérobie glycolytique (comme suspecté) avait été activée – mais de faibles niveaux de métabolites associés au Krebs ou au citrique – suggérant (comme suspecté) que la production d’énergie aérobie avait été inhibée par l’effort.

Même au repos, des carences mitochondriales se sont produites avec des niveaux inférieurs de plusieurs métabolites clés (dont le glutamate, le FAD+, l’alpha-cétoglutarate et l’acide citrique) associés à l’acide citrique ou au cycle de Krebs. A noter que le but du cycle de Krebs est d’apporter du FAD+ et du NADH à la chaîne de transport d’électrons (qui produit alors de l’ATP). L’alpha-cétoglutarate et l’acide citrique sont des métabolites intermédiaires dans ce cycle. L’hypothèse Itaconate de Robert Phair prédit qu’ils seront faibles en EM/SFC, et donc ils se trouvaient dans les muscles des patients atteints d’une longue COVID.

L’hypothèse du shunt Itaconate – Pourrait-elle expliquer les problèmes énergétiques et le PEM dans l’EM/CFS ?

https://www.healthrising.org/blog/2023/12/23/itaconate-shunt-hypothesis-chronic-fatigue-syndrome-fatigue/embed/#?secret=U6FcQXd4su#?secret=X7NsxFvDkg

Le rapport réduit de l’acide citrique (produit dans les mitochondries par le cycle de Krebs) au lactate (produit par la glycolyse en dehors des mitochondries) dans le muscle squelettique a indirectement validé les niveaux accrus de fibres musculaires glycolytiques à contraction rapide, indiquant que la voie de production d’énergie anaérobie était davantage souligné chez les patients atteints d’une longue COVID.

De même, des concentrations plus faibles de créatine – un acteur clé dans la production d’énergie, en particulier lors d’un exercice intense – dans les muscles des patients atteints d’une longue COVID suggèrent que des problèmes de production d’énergie, en particulier pendant l’exercice, étaient présents. Certaines personnes ont utilisé la créatine pour lutter contre les malaises post-effort dans l’EM/SFC et la créatine a également été proposée pour une utilisation dans les cas de COVID long .

Malaise Busters post-effort pour ME/CFS, FM et maintenant Long COVID – Take II

https://www.healthrising.org/blog/2022/09/05/post-exertional-malaise-pem-chronic-fatigue-fibromyalgia-long-covid/embed/#?secret=l2KUrUaNj6#?secret=9PR4MMeP7H

D’autres résultats suggèrent des problèmes de synthèse lipidique et des niveaux élevés de stress oxydatif pourraient être présents.

L’idée selon laquelle les microcaillots pourraient bloquer la circulation sanguine vers les muscles et d’autres organes a retenu beaucoup d’attention. L’étude a effectivement trouvé des protéines amyloïdes (protéines de forme étrange et difficiles à décomposer) en concentrations plus élevées dans le muscle squelettique des patients atteints d’une longue COVID, mais elles ne semblent pas bloquer la circulation sanguine.

Resia Pretorius – à l’origine de l’hypothèse des microcaillots – a réagi à cette découverte avec inquiétude en déclarant : « Cela signifie que les microcaillots peuvent en fait avoir voyagé à travers le système vasculaire endommagé jusqu’au muscle. Ce qui est effrayant, mais peut-être très significatif, c’est que cela pourrait également se produire dans d’autres tissus.

Ils n’ont pas non plus trouvé de preuves de faibles niveaux d’oxygène dans les muscles (hypoxie). Pourtant, il n’était pas clair pourquoi des niveaux accrus d’amyloïdes avaient été trouvés chez les patients atteints de longue durée de COVID ni quel effet ils pourraient avoir.

En fouillant dans la structure des fibres musculaires, ils ont découvert qu’un pourcentage plus élevé de patients atteints d’une longue maladie (36 % !) présentaient des fibres musculaires atrophiées et mortes après l’exercice. Il semble que l’exercice ait incité les macrophages (CD68+) et les lymphocytes T CD3+ à envahir les muscles – ce qui, selon Akiko Iwasaki, est rarement observé dans les muscles sains et pourrait indiquer qu’une réponse auto-immune s’est produite.

Fibres musculaires mortes

Fibres musculaires mortes et atrophiées chez les patients COVID longs après l’exercice.

Malgré les preuves d’infiltration de cellules immunitaires, ils n’ont pas réussi à en trouver la raison. Des niveaux élevés de stress oxydatif auraient pu fragmenter les mitochondries, attirant ainsi les cellules immunitaires, mais ni cela ni aucun signe de dégradation musculaire n’ont été trouvés. Le virus SARS-CoV-2 ne semble pas non plus être responsable : des niveaux similaires de protéine nucléocapside du SARS-CoV-2 ont été trouvés dans les deux groupes.

Leur conclusion selon laquelle « des facteurs autres que la persistance virale » sont responsables des lésions musculaires trouvées se heurte à l’hypothèse selon laquelle la persistance virale déclenche un long COVID. Ce n’est peut-être pas une mauvaise conclusion pour les maladies post-infectieuses comme l’EM/SFC, qui seraient confrontées à la nécessité de déterminer quels virus ou agents pathogènes persistaient. Quoi qu’il en soit, la raison de l’atrophie des fibres musculaires induite par l’exercice restait un mystère.

Enfin, cette étude a utilisé un accéléromètre pour évaluer le nombre de pas. Elle a révélé que même si les patients atteints d’une longue maladie étaient plutôt sédentaires (~ 4 000 pas/jour), ils n’étaient pas alités et le déconditionnement ne pouvait pas expliquer les résultats ; en effet, l’atrophie musculaire associée au déconditionnement n’a pas été retrouvée.

Dans l’ensemble, cette étude musculaire a révélé des problèmes à pratiquement chaque instant et a cimenté l’idée selon laquelle un exercice intense est nocif. Les résultats de l’étude – qui suscitent beaucoup d’attention – devraient aider les médecins et autres à comprendre que les prescriptions d’exercices ne sont pas la solution. (On se demande à quoi pense l’initiative RECOVER avec son essai clinique sur l’exercice…)

Le chercheur principal, Rob Wust, a déclaré au Guardian : « Cela confirme vraiment qu’il y a quelque chose à l’intérieur du corps qui ne va pas avec la maladie. Cela endommage vos muscles, cela aggrave votre métabolisme et cela peut expliquer pourquoi vous ressentez des douleurs musculaires et de la fatigue jusqu’à des semaines après l’exercice. » David Putrino du Mont Sinaï a déclaré à NPR « Je ne pense pas que le message ait été assez fort. . Il est très clair que ce n’est pas une réponse typique à l’exercice.

Tout en soulignant qu’une prescription d’exercices progressifs peut aider , David Systrom a déclaré : « Vous ne pouvez pas simplement demander à ces patients d’aller au gymnase et de résoudre le problème. » De son côté, David Putrino prescrit ce qu’on appelle une « rééducation autonome ». . une fois que les interventions médicales appropriées ont aidé

L’ampleur des résultats – issus de tissus privés d’énergie et de mitochondries épuisées – a impressionné l’un des auteurs de l’étude. Braeden Charlton a qualifié l’ épuisement énergétique de « très profond », et a déclaré : « Nous le constatons pour pratiquement tous les paramètres que nous mesurons. » et a déclaré que « les mitochondries fonctionnent à une capacité considérablement réduite par rapport aux personnes en bonne santé »

Les auteurs ont noté que le malaise post-effort est spécifique du COVID long et du syndrome d’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), et ont proposé qu’une physiopathologie similaire existe dans ces deux maladies.

Notez que malgré le fait que l’exercice ait produit un malaise post-effort chez chaque patient atteint de longue durée de COVID, une « hétérogénéité considérable » est apparue dans les résultats des tests. Une tendance similaire dans ME/CFS suggère que plusieurs voies peuvent conduire à la même conclusion : réduction de la production d’énergie et PEM.

Des études musculaires majeures en cours avec l’aimable autorisation de l’Open Medicine Foundation sur l’EM/SFC

L’  Open Medicine Foundation mène actuellement deux études majeures sur les muscles sous la direction de David Systrom et Wenzhong Xiao. L’une consiste en une analyse approfondie (génomique, protéomique, métabolomique, phosphoprotéomique, analyse ultrastructurale, marqueurs mitobiogénétiques) d’  échantillons musculaires provenant de patients atteints d’EM/SFC .

La prochaine étude ira encore plus loin que cette longue étude COVID et prélèvera des échantillons musculaires lors d’un test d’effort CPET de deux jours .  Entre autres choses, il évaluera également les niveaux de citrate synthase (que Systrom a déjà trouvé épuisée dans l’EM/CFS), l’expression des gènes, les métabolites et les protéines dans les muscles, ainsi que le fonctionnement mitochondrial, les cytokines, l’expression des gènes, les métabolites et les protéines. Dans le sang. Compte tenu de ce que nous venons de voir avec l’étude longue durée sur la COVID, il s’agit en effet d’une étude qui arrive à point nommé. avant et après un

Conclusion

L’étude a révélé des signes de lésions musculaires et d’épuisement d’énergie à pratiquement chaque instant.

Des études suggèrent que la production d’énergie est altérée en cas de COVID long, mais nous ne savions pas si les muscles eux-mêmes étaient touchés. Il semble que ce soit le cas. Le premier test sur la façon dont les muscles des patients atteints d’une longue COVID réagissaient à l’exercice a révélé des problèmes à chaque instant.

Propulsé en partie par une subvention Ramsay de l’initiative Solve ME, le test d’effort de l’étude a révélé des preuves d’une production d’énergie réduite, de problèmes de « ventilation » faisant entrer et sortir efficacement l’air des poumons, de faibles niveaux de CO2 et de problèmes d’utilisation de l’oxygène – le tout. dont ont été trouvés dans ME/CFS.

Creuser dans la structure musculaire une proportion plus élevée de fibres musculaires glycolytiques ou à contraction rapide hautement fatigables pourrait aider à expliquer pourquoi l’exercice est si difficile pendant une longue COVID. (Un résultat similaire a été trouvé dans ME/CFS.)

Il n’était pas surprenant, compte tenu de tout cela, que les muscles des patients atteints de longue durée du COVID ne produisaient pas autant d’énergie que les patients guéris du COVID-19. Des niveaux plus faibles d’une enzyme, la succinate déshydrogénase (SDH), ont indiqué, une fois de plus, une activité mitochondriale réduite dans les muscles des patients atteints d’une longue COVID.

L’exercice n’a fait qu’empirer les choses. Des preuves de tissus musculaires endommagés et mourants ont été trouvées chez environ un tiers des patients atteints d’une longue COVID. Les études métabolomiques musculaires et sanguines ont révélé des réductions des métabolites associées à la production d’énergie aérobie et une importance accrue accordée au système de production d’énergie anaérobie sale et inefficace. D’autres résultats suggèrent que des problèmes de synthèse lipidique et des niveaux élevés de stress oxydatif pourraient être présents.

En l’absence de preuve d’une augmentation des protéines du coronavirus dans les muscles, les auteurs ont mis un terme à une hypothèse populaire lorsqu’ils ont conclu que « des facteurs autres que la persistance virale » sont responsables des lésions musculaires.

Enfin, le nombre de pas des participants a indiqué que les problèmes musculaires constatés ne pouvaient pas être dus à un déconditionnement.

Deux études musculaires majeures réalisées par l’Open Medicine Foundation, dont l’une comprend un test d’effort cardio-pulmonaire (CPET) de 2 jours, nous en diront encore plus sur ce domaine potentiellement clé de la physiopathologie de l’EM/SFC.

Polysomnographie Covid long

Paramètres polysomnographiques chez les patients atteints d’insomnie chronique à long COVID

Alexandre Rouen,

Jonathan Taieb,

Gabriela Caetano,

Victor Pitron,

Maxime Elbaz,

Dominique Salmon&Afficher tout 

Reçu le 5 janvier 2023 , Accepté le 2 juin 2023 , Publié en ligne le 30 juin 2023

Abstrait

Introduction

Bien que la COVID-19 soit principalement considérée comme une maladie aiguë à rémission spontanée, il a été souligné que divers symptômes peuvent persister pendant plusieurs mois, un phénomène identifié comme une maladie de longue durée. L’insomnie est particulièrement répandue en cas de COVID long. Dans la présente étude, nous avions pour objectif de confirmer et de caractériser l’insomnie chez les patients atteints de COVID long par polysomnographie et d’identifier si ses paramètres diffèrent de ceux des patients souffrant d’insomnie chronique et sans antécédents de COVID long.

Matériels et méthodes

Nous avons mené une étude cas-témoins, incluant 17 patients atteints de COVID longue présentant des symptômes d’insomnie (cas) et 34 témoins appariés 2: 1 avec un diagnostic d’insomnie chronique et aucun antécédent de COVID longue. Tous ont subi une polysomnographie d’une nuit (PSG).

Résultats

Premièrement, nous avons observé que les patients atteints de COVID long et présentant des plaintes d’insomnie ont modifié les paramètres de la PSG, en faveur du diagnostic d’insomnie chronique. Deuxièmement, nous montrons que l’insomnie liée aux paramètres PSG de longue durée n’était pas significativement différente des paramètres PSG d’insomnie chronique régulière.

Discussion

Nos résultats indiquent que même s’il s’agit de l’un des symptômes les plus répandus du long COVID, l’insomnie qui y est associée ressemble à l’insomnie chronique typique, sur la base des études PSG. Même si des études supplémentaires sont justifiées, nos résultats suggèrent que la physiopathologie et les options thérapeutiques devraient être similaires à celles recommandées pour l’insomnie chronique.

Mots clés:

Introduction

Un nouveau coronavirus (SRAS-CoV-2) a été initialement signalé en Chine en décembre 2019, et la maladie qui lui est associée (COVID-19) a été déclarée urgence de santé publique de portée internationale le 30 janvier 2020 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Au 16 décembre 2022, 656 566 334 cas avaient été signalés dans le monde, avec 6 668 035 décès (COVID Live-Coronavirus Statistics-WorldometerCitationsd ).

En plus de la phase aiguë, de nombreuses manifestations cliniques ont été rapportées dans les semaines suivant l’infection au COVID-19, un phénomène que certains auteurs ont appelé long-COVID, ou séquelles post-aiguës du COVID-19 (PASC) (Barh et al.Citation2021 ). L’Organisation Mondiale de la Santé définit le Covid long comme la persistance ou le développement de nouveaux symptômes 3 mois après l’infection initiale par le SRAS-CoV-2, ces symptômes durant au moins 2 mois sans autre explication (Soriano et al.Citation2022 ). Les symptômes cliniques observés en cas de COVID long sont variés et touchent différents systèmes, dont le système nerveux (anosmie, maux de tête, ataxie, confusion…), le système squelettique (psoriasis, polyarthralgie), le système gastro-intestinal (douleurs abdominales, nausées, diarrhée, constipation, reflux acide, perte d’appétit), les systèmes cardiovasculaire et pulmonaire (hypertrophie myocardique, maladie coronarienne, thromboembolie pulmonaire, insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire), ainsi que les troubles de santé mentale (dépression, anxiété ou insomnie). Les symptômes les plus fréquemment rapportés sont l’essoufflement, la fatigue et le dysfonctionnement cognitif/le brouillard cérébral (Al-Aly et al.Citation2021 ; Soriano et coll.Citation2022 ).

Récemment, l’étude internationale COVID Sleep Study-II (ICOSS-II) visait à évaluer les troubles du sommeil et de l’éveil en cas de COVID long (Merikanto et al.Citation2022 ). Merikanto et coll. ont découvert que les symptômes d’insomnie, la fatigue et la somnolence diurne excessive figuraient parmi les plaintes les plus courantes lors d’une longue COVID. En outre, il existe une corrélation entre la prévalence de ces symptômes et la gravité aiguë du COVID-19 (Sudre et al.Citation2021 ).

D’autres études sur les troubles du sommeil en cas de COVID long étaient également basées sur des données subjectives basées sur la forme (Premraj et al.Citation2022 ; JeuneCitation2022 ). Cependant, dans les cas de COVID longue, il n’a été démontré aucune corrélation entre les symptômes subjectifs et les limitations fonctionnelles, d’où la nécessité d’analyses objectives (Ladlow et al.Citation2022 ). Une étude récente a montré que l’insomnie chronique était la plainte liée au sommeil la plus courante dans les cas de COVID longue (Moura et al.Citation2022 ).

L’étude présentée ici est la première à notre connaissance à utiliser des paramètres objectifs de la polysomnographie pour évaluer les patients présentant des plaintes liées au long COVID et au sommeil. De plus, nous les avons comparés à ceux de patients insomniaques sans antécédents de COVID long, dans le but d’identifier les signes polysomnographiques spécifiques du COVID long.

Matériels et méthodes

Éthique

L’enquête a été agréée par la Commission d’Ethique ( CPP Ile de France 2 ) sous la référence 2018-05-06-RIPH 2° et les données ont été protégées et anonymisées selon les recommandations de la CNIL ( Commission Nationale Informatique et Liberté ).

Protocole

Une enquête cas-témoins monocentrique avec un double objectif :

  1. Évaluer les paramètres objectifs du sommeil chez les patients atteints de COVID long présentant des plaintes d’insomnie (cas) en menant des études polysomnographiques,
  2. Analyser si les paramètres polysomnographiques des patients insomniaques COVID longs étaient significativement différents de ceux des patients non longs COVID avec un diagnostic d’insomnie chronique (témoins) du même centre du sommeil (Hôtel-Dieu, APHP, Centre Sommeil et Vigilance du Sommeil, Paris) , France).

Sujets

Il s’agissait de 17 patients atteints d’une longue COVID présentant une plainte d’insomnie chronique et référés du service des maladies infectieuses au service du sommeil (Hôtel-Dieu, Paris, France), 6 à 18 mois après une infection aiguë au COVID. Le diagnostic d’insomnie chronique a également été confirmé par un médecin spécialiste du sommeil du centre, selon les définitions des classifications ICSD-3 et DSM-5 de l’insomnie (APA).Citation2013 ; Classification internationale des troubles du sommeil – Troisième édition (ICSD-3) (en ligne) – American Academy of Sleep MedicineCitationsd ). Les patients ne présentaient pas de signes d’autres troubles du sommeil, tels que l’apnée du sommeil, les mouvements périodiques des jambes ou l’hypersomnie. Aucun ne travaillait de nuit ou par équipes, et aucun ne prenait des médicaments affectant le système nerveux central.

Nous avons documenté les signes et symptômes présentés par les patients atteints de COVID long en phase aiguë et chronique dans le tableau supplémentaire S1 et les marqueurs biologiques dans le tableau supplémentaire S2 .

Les contrôles ( n  = 34) ont été sélectionnés à la même période dans le fichier de données du service du sommeil sur les patients insomniaques ayant subi une PSG à peu près à la même période. Deux témoins ont été inclus pour chaque cas (2:1) et appariés sur l’âge, le sexe et l’indice de masse corporelle. Dans notre centre, nous enregistrons systématiquement la PSG chez les sujets souffrant d’insomnie chronique selon les critères ICSD-DSM-5 ayant consulté un des médecins du sommeil du centre.

Polysomnographie

La PSG a été réalisée conformément aux directives de l’AASM et comprenait : (i) au moins trois et généralement six dérivations électroencéphalographiques (EEG) aux sites frontal (F3/F4), central (C3/C4) et occipital (O1/O2) et référencées. à la mastoïde controlatérale, (ii) deux dérivations électrooculographiques (EOG), et (iii) trois dérivations électromyographiques (EMG) placées sur le menton ( n  = 1) et les jambes ( n  = 2) (SateiaCitation2014 ). Les paramètres respiratoires (débit respiratoire, bandes thoraciques et abdominales, saturation en oxygène), ainsi que les mouvements du corps (capteur de position et dérivations EMG des deux jambes placées sur les muscles tibiaux gauche et droit), ont également été enregistrés pour dépister l’apnée obstructive du sommeil et les apnées périodiques. syndromes de mouvements des membres.

La notation classique a été réalisée d’abord par un médecin du sommeil, puis par un technicien du sommeil ayant plus de 5 ans d’expérience en notation, conformément aux recommandations de l’American Academy of Sleep Medicine (AASM). La classification comprend un stade d’éveil (W) et quatre stades de sommeil : stade 1 (N1), stade 2 (N2), stade 3 (N3) et sommeil paradoxal (REM). La notation est basée sur l’analyse visuelle de périodes de 30 s d’EEG, EMG et EOG. Les éveils sont analysés comme 3 à 15 s d’accélération des signaux EEG. Les événements respiratoires comprenaient l’apnée (diminution du débit respiratoire de 90 % pendant plus de 10 s) et l’hypopnée (diminution du débit respiratoire de 30 à 90 % associée à un éveil ou à une désaturation en oxygène de plus de 3 % et pendant plus de 10 s). Le caractère central, obstructif ou mixte des événements respiratoires a été déterminé à partir des signaux des bandes thoraciques et abdominales. Les mouvements périodiques des jambes ont été notés sur la base de quatre mouvements de jambes sur une période de 1 min 30 s.

Les paramètres polysomnographiques d’intérêt suivants ont été pris en compte : la durée totale du sommeil (TST), la latence d’endormissement (SOL), le réveil après l’endormissement (WASO), l’efficacité du sommeil (le rapport entre la durée totale du sommeil et la période totale de sommeil, exprimé en pourcentage), latence des mouvements oculaires rapides (REM), durée du REM (exprimée en pourcentage du temps total de sommeil), durée de N3 (exprimée en pourcentage du temps total de sommeil), indice d’apnée-hypopnée (IAH), indice de désaturation en oxygène (ODI) ).

Les paramètres polysomnographiques des cas sont présentés par rapport aux valeurs normales établies pour la population adulte dans une méta-analyse complète récente (Boulos et al.Citation2019 ). Ces paramètres sont présentés de manière descriptive, sans analyse statistique formelle.

L’inspection visuelle des données avec un tracé Q – Q a révélé un écart évident par rapport à la normalité pour tous les paramètres de polysomnographie, à l’exception de la durée totale du sommeil et de la durée du sommeil paradoxal. Le test de rang signé de Wilcoxon non paramétrique et le test t paramétrique ont été utilisés, en conséquence, pour comparer les paramètres de polysomnographie entre les cas et les témoins.

Statistiques

Toutes les analyses statistiques et la visualisation des données ont été réalisées avec R (version 1.2.5019, R Development Core Team) (R Development Core TeamCitation2012 ).

Sauf indication contraire, les valeurs sont indiquées sous forme de moyenne et de plage (minimum-maximum), et les valeurs p <0,05 ont été considérées comme significatives.

Résultats

À première vue, la PSG des 17 patients atteints d’une longue COVID présentait des paramètres évocateurs d’insomnie (voirTableau 1) : un temps de sommeil total court >6 h (352 min), une latence d’endormissement normale (SOL <30 min), un réveil important après l’endormissement (WASO) de 83,2 min indication d’insomnie de maintien du sommeil (>30 min ), une faible efficacité du sommeil (SE), une latence REM élevée (> 90 min) (avec une durée REM normale) et une durée et une proportion normales de sommeil lent (stade N3). Les valeurs AIH variaient entre 0,8 et 38,9/h, avec un seul sujet avec des résultats compatibles avec l’AOS.

Tableau 1. Résultats de la polysomnographie pour les patients atteints de COVID longue présentant une plainte d’insomnie (cas, n  = 17) et les patients avec un diagnostic d’insomnie chronique sans antécédents de COVID longue (les résultats avec p < 0,05 sont considérés comme statistiquement significatifs).

Télécharger CSVTableau d’affichage

Par rapport au groupe témoin d’insomniaques chroniques qui a été apparié avec les patients atteints de long covid, nous n’avons trouvé aucune différence statistiquement significative entre les groupes pour aucun des paramètres PSG (TST, SOL, WASO, latence REM, pourcentage REM), à l’exception du pourcentage de N3 qui était plus élevé chez les témoins et l’AHI moyen qui était plus élevé chez les sujets (Tableau 1).

Figure 1fournit des détails avec les résultats polysomnographiques en boîte et en moustaches pour les patients atteints de COVID long se plaignant d’insomnie (cas, n  = 17) et les contrôles avec un diagnostic d’insomnie chronique sans antécédents de Covid long (cas, n  = 34).

Figure 1. Paramètres polysomnographiques (boîte et moustache), pour les sujets et les contrôles. Le seul résultat statistiquement significatif ( p  = 0,01) est celui de l’AHI, avec des valeurs plus élevées chez les sujets que chez les témoins.

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Discussion

Près de trois ans après le début de la pandémie de COVID-19, la persistance des symptômes chez certains patients longtemps après la contagion suscite un intérêt. Si, dans la plupart des cas, la COVID-19 est une maladie aiguë, il est rapidement apparu qu’elle pouvait aussi être chronique, un phénomène appelé COVID long (ou séquelles post-aiguës de la COVID-19) (Callard et Perego).Citation2021 ). Il est intéressant de noter que des syndromes post-viraux similaires ont été observés avec d’autres coronavirus, tels que le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) (Lam et al.Citation2009 ; Das et coll.Citation2017 ).

La physiopathologie du long COVID reste insaisissable. Un mécanisme possible est une lésion tissulaire à long terme. En effet, des lésions radiologiques pulmonaires et une capacité de diffusion longue réduite sont retrouvées chez une grande proportion de survivants du COVID-19, trois mois après la contagion (Zhao et al.Citation2020 ; van den BorstCitation2021 ). Cependant, un COVID long a été observé chez des patients présentant un aspect et une fonction radiologiques pulmonaires normaux (Arnold et al.Citation2021 ). En plus des poumons, des résultats similaires ont été mis en évidence concernant l’aspect radiologique et le métabolisme du cerveau trois mois après une forme aiguë de COVID-19 (Lu et al.Citation2020 ). Une autre hypothèse est une inflammation pathologique soutenue. Certains patients restent positifs au SRAS-CoV-2 par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pendant des durées prolongées, jusqu’à quatre mois (Li et al.Citation2020 ; Hirotsu et coll.Citation2021 ).

La réplication virale persistante pourrait hypothétiquement déclencher une activation immunitaire qui pourrait être associée à des symptômes de longue durée du COVID. De nombreuses études ont montré des signes d’altération immunitaire dans le cas du COVID-19 ou du COVID long : dysfonctionnement des lymphocytes T, dysfonctionnement des lymphocytes B, lymphopénie et marqueurs pro-inflammatoires élevés, tels que l’interleukine-6, la ferritine ou les D-dimères (Fathi et RezaeiCitation2020 ; Karlsson et coll.Citation2020 ; Zuo et coll.Citation2020 ; D’Amato et coll.Citation2021 ). Une dernière explication physiopathologique est la perturbation du microbiome intestinal, ou dysbiose intestinale (Yeoh et al.Citation2021 ).

Des troubles du sommeil et de l’insomnie ont été signalés à la fois en phase aiguë de COVID et en phase de COVID longue. Dans une étude en ligne menée en Chine, 18,1 % des participants ont signalé un mauvais sommeil pendant l’épidémie (Huang et ZhaoCitation2020 ). Cela a également été rapporté par des professionnels de la santé (Zhang et al.Citation2021 ). Une autre étude menée en Chine a révélé une prévalence de 70 % des symptômes d’insomnie au moins une fois par semaine (Xue et al.Citation2020 ). D’autres rapports ont montré une augmentation des troubles du sommeil pendant l’épidémie de COVID-19 (Xiao et al.Citation2020 ; Targa et coll.Citation2021 ). Notre groupe a soigneusement interrogé la population générale française au début du confinement dans le cadre de l’enquête COCONEL (Léger et al.Citation2020 ; Beck et coll.Citation2021a ,Citation2021b ). Il a été observé au début de la pandémie une forte prévalence de troubles du sommeil dans le premier échantillon de 1005 sujets (Beck et al.Citation2021a ). Pour 62 % des personnes ayant signalé des troubles du sommeil dans l’enquête, un mauvais sommeil était associé à une certaine altération des activités quotidiennes pendant la journée. Ces déficiences touchaient principalement les jeunes, les ménages les plus défavorisés et les chômeurs.

Des troubles du sommeil, de la fatigue et de l’insomnie ont été décrits lors de longs COVID, mais les études se sont jusqu’à présent concentrées sur des analyses qualitatives et subjectives. Une méta-analyse a révélé une prévalence de 31 % d’insomnie chez les patients atteints d’une longue COVID (Premraj et al.Citation2022 ). Une série de cas en Allemagne a mis en évidence une association entre l’insomnie et le COVID long chez quatre patients (YoungCitation2022 ). Récemment, Merikanto et al. ont confirmé que l’insomnie, la fatigue et la somnolence diurne excessive étaient parmi les symptômes les plus fréquemment rapportés dans les cas de COVID longue, en particulier chez les patients ayant des antécédents de COVID-19 aiguë sévère (Merikanto et al.Citation2022 ).

Jusqu’à présent, la plupart des études sur le sommeil et les longs COVID étaient basées sur des paramètres subjectifs, à l’exception d’une étude de Mekhael et al. en utilisant des wearables (Mekhael et al.Citation2022 ). Ils ont montré, chez les patients ayant des antécédents de COVID, une diminution du « sommeil léger » et du « sommeil profond », en fonction de paramètres tels que la fréquence cardiaque, la variabilité de la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

La présente étude est la première à notre connaissance à évaluer les patients atteints de COVID long par polysomnographie, qui est la référence actuelle en matière d’analyse du sommeil. La polysomnographie permet d’étudier l’architecture du sommeil, incluant l’évaluation des différentes étapes du sommeil, ainsi que d’évaluer la présence de troubles respiratoires liés au sommeil ou de mouvements anormaux (troubles des mouvements périodiques des membres).

Premièrement, nous avons analysé les paramètres polysomnographiques de patients atteints de COVID longue et les avons comparés aux valeurs normales (Boulos et al.Citation2019 ). Les résultats modifiés sont cohérents avec une insomnie chronique en termes de courte durée de sommeil, de mauvaise efficacité du sommeil et de WAS élevé indiquant une insomnie de maintien du sommeil. Nous confirmons donc l’existence d’une insomnie objective chez tous les patients qui se plaignent d’insomnie. Il a été suggéré que les troubles neurocognitifs associés à une longue COVID pourraient être liés à un phénomène de « brouillard cérébral », observé dans d’autres conditions (KvernoCitation2021 ). Dans notre groupe, 76 % des patients se plaignaient d’un manque de concentration et 53 % de pertes de mémoire. Le brouillard cérébral a été associé à un sommeil paradoxal anormal (sommeil paradoxal sans atonie) (Gagliano et al.Citation2021 ). Des phénomènes similaires n’ont pas été mis en évidence dans notre cohorte, avec une durée, une proportion et une atonie associées normales au sommeil paradoxal.

Deuxièmement, nous avons comparé les résultats polysomnographiques de patients atteints de COVID longue à ceux de témoins insomniaques appariés. Ces témoins ont été initialement consultés pour une insomnie chronique et peuvent avoir ou non des antécédents de COVID aigu, mais ne présentaient pas de signes et de symptômes compatibles avec un COVID long. Nous montrons que l’insomnie liée au COVID long n’est pas différente, sur des bases polysomnographiques, de l’insomnie chronique des témoins (sauf pour les indices d’apnée hypopnée, avec cependant des indices de désaturation en oxygène similaires) et avec un pourcentage de N3 plus faible. Cela pourrait avoir plusieurs implications : (1) Au niveau physiopathologique, ces résultats suggèrent un mécanisme commun pour l’insomnie chronique « commune » et l’insomnie de longue durée ; (2) sur le plan thérapeutique, ces résultats suggèrent que l’insomnie liée au long COVID devrait être traitée comme l’insomnie « commune ». Le traitement de première intention de l’insomnie chronique est la thérapie cognitivo-comportementale (Riemann et al.Citation2017 ). Dans le cas de symptômes d’insomnie associés à d’autres conditions médicales (telles que la dépression ou d’autres maladies chroniques), il est recommandé de traiter les deux, car l’association causale et l’orientation des relations sont difficiles à démêler.

De plus, nous avons obtenu des données plus approfondies concernant les paramètres de la PSG et les signes ou symptômes cliniques, concernant à la fois le COVID aigu et le COVID long. En raison du nombre relativement faible de sujets, la plupart des résultats n’étaient pas statistiquement significatifs (données non présentées). Nous avons cependant montré une association positive entre la présence d’arthralgies/enthésopathies dans les cas de COVID long et une durée totale de sommeil plus courte (301 min ± 66,5 vs. 389 ± 62,5, p  = 0,016). Ceci est probablement lié à des troubles du sommeil induits par la douleur. En outre, nous montrons une association positive entre la perte de mémoire en cas de COVID long et une diminution de la proportion de sommeil paradoxal (13,9 % ± 5,7 contre 23,8 % ± 8,6, p  = 0,017). Cela pourrait s’expliquer par le rôle du REM dans l’acquisition et le traitement de la mémoire.

Outre les hypothèses physiopathologiques, plusieurs causes les plus simples peuvent avoir favorisé l’insomnie associée aux changements d’habitudes et d’hygiène du sommeil liés aux maladies chroniques, comme le long covid : manque d’exercice, temps passé au lit prolongé, temps accru face aux médias (Riemann et al.Citation2017 ).

Nous reconnaissons plusieurs limites à nos résultats : premièrement, le petit groupe de sujets limite la possibilité de discussion. Deuxièmement, nous n’avons pas effectué à cette étape d’analyses micro ou spectrales du PSG.

Cependant, nous soulignons que derrière les plaintes de manque de sommeil revendiquées par les patients atteints de covid long, il peut y avoir des patients insomniaques authentiques et objectifs qui doivent être suivis par des spécialistes du sommeil.

Les conséquences sur la santé à long terme, les mécanismes physiopathologiques et la prise en charge multidisciplinaire du COVID long

article complet: https://www.nature.com/articles/s41392-023-01640-z#Sec16

Abstrait

Il y a eu des centaines de millions de cas de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère. Avec la population croissante de patients guéris, il est crucial de comprendre les conséquences à long terme de la maladie et les stratégies de prise en charge. Bien que la COVID-19 ait été initialement considérée comme une maladie respiratoire aiguë, des preuves récentes suggèrent que des manifestations, notamment celles des systèmes cardiovasculaire, respiratoire, neuropsychiatrique, gastro-intestinal, reproducteur et musculo-squelettique, peuvent persister longtemps après la phase aiguë. Ces manifestations persistantes, également appelées COVID long, pourraient avoir un impact sur tous les patients atteints de COVID-19, quel que soit le spectre de gravité de la maladie. Ici, nous passons en revue de manière exhaustive la littérature actuelle sur la COVID longue, en soulignant sa compréhension épidémiologique, l’impact des vaccinations, les séquelles spécifiques à certains organes, les mécanismes physiopathologiques et les stratégies de prise en charge multidisciplinaires. Par ailleurs, l’impact de facteurs psychologiques et psychosomatiques est également souligné. Malgré ces découvertes cruciales sur la COVID longue, les stratégies diagnostiques et thérapeutiques actuelles basées sur l’expérience antérieure et les études pilotes restent inadéquates, et des essais cliniques bien conçus devraient être prioritaires pour valider les hypothèses existantes. Ainsi, nous proposons les principaux défis concernant les lacunes en matière de connaissances biologiques et les remèdes efficaces, ainsi que discutons des recommandations correspondantes.

Liens entre les syndromes post infectieux

L’ESSENTIEL

  • L’article original: https://www.healthrising.org/blog/2023/10/24/serotonin-surprise-long-covid-chronic-fatigue-syndrome/
  • Nous commençons à voir des études vraiment approfondies ; des études capables d’aller au-delà des résultats initiaux et de les développer considérablement. C’est évidemment le résultat de groupes de recherche disposant des ressources et du temps nécessaires pour véritablement retracer les résultats. C’est quelque chose que nous n’avons pas vraiment eu avec l’EM/SFC, mais que nous avons parfois avec le long COVID – et cela signifie que les choses peuvent aller beaucoup plus rapidement.
  • C’est une étude longue et compliquée – tant mieux ! Le groupe de recherche de plus de 50 ans a utilisé la métabolomique pour évaluer ce qui se passait pendant une longue période de COVID, puis une série d’études sur des souris pour approfondir les résultats.
  • Constatant que la sérotonine était le seul métabolite important à être régulé négativement chez les patients atteints d’une longue COVID, ils ont infecté des souris avec plusieurs virus différents et les ont exposées à un mime viral – et ont également découvert (et voilà) des niveaux de sérotonine réduits chez elles également.
  • Cela les a incités à évaluer la principale réponse antivirale dans les cellules – le système interféron – et à trouver des preuves de son activation élevée. (Voir le blog pour des preuves de régulation positive de l’interféron dans l’EM/SFC.) Ensuite, ils ont demandé si le système d’interféron activé pouvait interférer avec la production du précurseur de la sérotonine – le tryptophane. Revenant aux souris, ils ont demandé si une infection pouvait interférer avec la production de tryptophane – et c’était le cas.
  • Jusqu’ici tout va bien… Mais comment le tryptophane a-t-il été épuisé ? Passons maintenant à la principale source de tryptophane dans le corps : l’intestin. Une analyse de l’expression génique des tissus intestinaux a révélé une forte régulation positive des gènes associés à l’inflammation et aux infections virales. « Remarquablement », ont-ils déclaré, les fonctions des gènes « le plus significativement diminuées » par le mime viral étaient impliquées dans ; c’est-à-dire que l’infection semblait avoir affecté la capacité de leurs cellules à absorber le tryptophane, en particulier. le métabolisme des nutriments, y compris l’absorption des acides aminés (le tryptophane est un acide aminé)
  • Les choses s’échauffaient vraiment maintenant. Se demandant si une supplémentation en tryptophane pourrait aider, ils ont découvert qu’un régime spécial (contenant un dipeptide glycine-tryptophane) et/ou une supplémentation avec le précurseur de la sérotonine, le 5-hydroxytryptophane (5-HTP), ramenaient les niveaux de sérotonine à la normale.
  • Les auteurs ont conclu que « collectivement, ces données démontrent que l’inflammation induite par l’ARN viral altère l’absorption intestinale du tryptophane, ce qui provoque une déplétion systémique de la sérotonine ». Notez qu’ils ne parlent pas seulement du coronavirus… cette découverte pourrait concerner tous les événements infectieux – ce qui, bien sûr, signifie qu’elle pourrait s’appliquer à l’EM/SFC.
  • Ensuite, les « organoïdes » de l’intestin grêle fabriqués – des organes miniaturisés dérivés de cellules souches ou de tissus pour étudier les effets d’une attaque virale simulée sur les tissus intestinaux. De manière assez remarquable, les organoïdes ont répondu par une régulation négative du récepteur ACE2 – qui a été impliqué à la fois dans le COVID long et dans l’EM/SFC.
  • Le récepteur ACE2 est associé au paradoxe « rénine-angiotensine-aldostérone », qui rend impossible l’augmentation du volume sanguin dans l’EM/SFC à des niveaux normaux, mais jusqu’à récemment, il a été largement ignoré. Cependant, une dérégulation de l’ACE2 pourrait également produire une inflammation, frapper les mitochondries, provoquer une fibrose, inhiber la réparation musculaire, endommager les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins, produire une vasoconstriction (rétrécissement) dans les vaisseaux sanguins, augmenter les niveaux de stress oxydatif, réduire les niveaux. d’oxyde nitrique – un vasodilatateur important et ayant un impact sur la flore intestinale.
  • Surtout, cette étude suggère que cela pourrait expliquer pourquoi cela a été gâché dans ME/CFS. toute infection pourrait déréguler le récepteur ACE2,
  • Les auteurs ont également montré à quel point de faibles niveaux de sérotonine pourraient avoir un impact sur le nerf vague. Les auteurs sont finalement devenus conservateurs, proposant que la supplémentation (5-HTP) et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine pourraient contribuer à augmenter les niveaux de sérotonine. Ils commencent à tester l’efficacité de la fluoxétine (Prozac) et éventuellement du tryptophane.
  • Comparez cela, cependant, à un article de 2021 axé sur le dysfonctionnement de l’ACE2 qui proposait d’utiliser l’escitalopram, la coenzyme Q10 et le nicotinamide adénine dinucléotide pour restaurer le fonctionnement endothélial, suggérait d’essayer les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (ARA), les membranes des globules graisseux (MFGM), le b-glucane et la metformine pour restaurer la santé intestinale et les médicaments appelés sénothérapies (dasatinib, hyperoside, quercétine, fistein, Navitoclax) pour avoir un impact sur la mort cellulaire et le vieillissement.)
  • (Bien que les auteurs ne l’aient pas mentionné, il a été démontré que le virus Epstein-Barr – qui est couramment réactivé dans l’EM/SFC – a également un impact sur les niveaux de sérotonine.)
  • Enfin, les auteurs ont proposé que l’épuisement de la sérotonine relie les quatre cavaliers de l’apocalypse du long COVID (persistance virale, inflammation chronique, hypercoagulabilité et dysfonctionnement autonome).
  • L’étude a attiré beaucoup d’attention médiatique et a été bien accueillie par les principaux chercheurs travaillant depuis longtemps sur la COVID. Comme de nombreux résultats ont été obtenus lors d’études sur des souris, ils doivent être vérifiés chez l’homme (si possible) et des études plus vastes doivent être réalisées. Mais pour l’instant, la « surprise sérotoninergique » fait des vagues.

LE VIRUS SARS-COV-2 EST CAPABLE DE SE DÉPLACER À L’INTÉRIEUR DES NEURONES ET D’INFECTER LE CERVEAU

L’apparition des différents variants du SARS-CoV-2 a fait émerger une variabilité de profils cliniques et de symptômes chez les patients. Pour la première fois, des chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur et d’Université Paris Cité ont mis en évidence, dans un modèle animal, une caractéristique commune à plusieurs variants du SARS-CoV-2 : la capacité à infecter le système nerveux central. L’étude confirme par ailleurs que le SARS-CoV-2 est capable d’infecter des neurones humains in vitro, et de se déplacer à l’intérieur des axones, les prolongements de la cellule nerveuse qui conduisent l’information. Ces résultats ont été publiés le 26 juillet 2023 dans la revue Nature Communications.

Les symptômes neurologiques associés à une infection au SARS-Cov-2 ont changé au cours de l’évolution du virus et de l’apparition de nouveaux variants. Si au début de la pandémie de Covid-19, l’anosmie était identifiée comme l’un des symptômes caractéristiques d’une infection, ce même symptôme s’est trouvé moins fréquent avec les infections au variant Omicron/BA.1. La variabilité des symptômes est-elle le signe d’une affinité plus ou moins forte du SARS-CoV-2 pour le système nerveux ?

Dans cette étude, les chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur et d’Université Paris Cité ont montré chez un modèle animal, qu’un panel de variants d’intérêt du SARS-CoV-2 (la souche originale du virus, détectée pour la première fois à Wuhan et les variants Gamma, Delta et Omicron/BA.1) peuvent accéder au système nerveux central et qu’ils y sont localisés pendant la phase aigüe de l’infection.

Les scientifiques ont ainsi observé que tous ces variants envahissent le système nerveux central et infectent les bulbes olfactifs, une structure située dans la boite crânienne qui traite les informations olfactives et les transmet au cortex. « Dans cette étude, nous montrons que l’infection des bulbes olfactifs est systématique et n’est pas liée à un variant en particulier, ni à une manifestation clinique en particulier, comme la perte d’odorat par exemple. » explique Guilherme Dias de Melo, premier auteur de l’étude et chercheur dans l’unité Lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie à l’Institut Pasteur. Les chercheuses et chercheurs ont par ailleurs identifié dans le virus ancestral (Wuhan), une séquence génétique liée à l’anosmie. Lorsque cette séquence génétique, codant pour la protéine ORF7ab, est supprimée ou tronquée comme chez certains variants chez lesquels l’anosmie est moins présente, l’incidence de la perte d’olfaction chez des animaux infectés est réduite sans modifier la neuro-invasion via les bulbes olfactifs. « Cela tend à prouver que l’anosmie et l’infection des neurones sont deux phénomènes décorrélés » indique Guilherme Dias de Melo. « Il est tout à fait possible, si on suit ce raisonnement, qu’une infection même asymptomatique – et donc bénigne cliniquement – soit caractérisée par une diffusion du virus dans le système nerveux. »

Les scientifiques ont ensuite cherché à comprendre de quelle manière le SARS-CoV-2 réussit à parvenir jusqu’aux bulbes olfactifs, les neurones semblant être une voie idéale. Un système de culture cellulaire en microfluidique in vitro leur a permis d’obtenir des neurones humains organisés de manière particulière. Les neurones sont ainsi orientés de façon à pouvoir observer finement le transport des molécules à l’intérieur de l’axone[1].

Grâce à cette méthode, les scientifiques ont constaté qu’une fois à l’intérieur du neurone, le virus est capable de se déplacer dans les deux directions de l’axone [1] : en direction antérograde, c’est-à-dire du corps cellulaire vers les terminaisons de l’axone, ou en direction rétrograde, des axones vers le corps cellulaire. « Le virus semble exploiter efficacement les mécanismes physiologiques du neurone pour se déplacer dans les deux sens. Les variants du SARS-CoV-2 que nous avons étudiés, variant ancestral Wuhan, Gamma, Delta et Omicron/BA.1, infectent les neurones in vitro et sont capables de se déplacer le long des axones  ».

« A travers cette étude, nous avons caractérisé le neurotropisme du SARS-CoV-2. Pour tous les variants étudiés, l’infection cérébrale via les bulbes olfactifs semble être une caractéristique commune des SARS-CoV-2 » conclut Hervé Bourhy, dernier auteur de l’étude et responsable de l’unité Lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie à l’Institut Pasteur. « La prochaine étape sera de comprendre, chez le modèle animal, si le virus est capable de persister dans le cerveau au-delà de la phase aiguë de l’infection et si la présence du virus peut induire une inflammation persistante et occasionner les symptômes persistants décrits dans les cas de Covid long, comme l’anxiété, la dépression et le brouillard cérébral. »

Ces travaux ont été financés par les organismes cités plus haut, ainsi que la FRM, l’ANRS-MIE et Human Brain Project.

[1] Chaque neurone est muni d’un axone, un prolongement unique et fin de la cellule, qui conduit le signal électrique jusqu’à la cellule suivante (neurone ou muscle).


Source :

Neuroinvasion and anosmia are independent phenomena upon infection with SARS-CoV-2 and its variants, Nature Communications26 juillet 2023

Guilherme Dias de Melo1, Victoire Perraud, Flavio Alvarez2,3§, Alba Vieites-Prado, Seonhee Kim1, Lauriane Kergoat1, Anthony Coleon1, Bettina Salome Trüeb5, Magali Tichit6, Aurèle Piazza7, Agnès Thierry7, David Hardy6, Nicolas Wolff2, Sandie Munier8, Romain Koszul7, Etienne Simon-Lorière9, Volker Thiel10, Marc Lecuit11,12, Pierre-Marie Lledo13, Nicolas Renier4, Florence Larrous1#, Hervé Bourhy1#*

1 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Lyssavirus Epidemiology and Neuropathology Unit, F-75015 Paris, France
2 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Channel Receptors Unit, F-75015 Paris, France
3 Sorbonne Université, Collège Doctoral, F-75005 Paris, France
4 Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière, Laboratoire de Plasticité Structurale, Sorbonne Université, INSERM U1127, CNRS UMR7225, 75013 Paris, France
5 Institute of Virology and Immunology (IVI), Bern, Switzerland; Department of Infectious Diseases and Pathobiology, Vetsuisse Faculty, University of Bern, Bern, Switzerland
6 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Histopathology Platform, F-75015 Paris, France
7 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Spatial Regulation of Genomes Laboratory, F-75015 Paris, France
8 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Molecular Genetics of RNA viruses Unit, F-75015 Paris, France
9 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Evolutionary Genomics of RNA Viruses Group, F-75015 Paris, France
10 Multidisciplinary Center for Infectious Diseases, University of Bern, Bern, Switzerland
11 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Inserm U1117, Biology of Infection Unit, 75015 Paris, France
12 Necker-Enfants Malades University Hospital, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine, APHP, Institut Imagine, 75006, Paris, France
13 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Perception and Memory Unit, F-75015 Paris, France ; CNRS UMR3571, 75015 Paris, France

§ These authors contributed equally
# These authors share senior authorship
* Corresponding author

La neuroinflammation dans les séquelles post-aiguës du COVID-19 (PASC), évaluée par la TEP , est en corrélation avec les mesures des maladies vasculaires

ABSTRACT

 Voir ORCID ProfilMichael B. VanElzakker , Hannah F. Bues , Voir ORCID ProfilLudovica Brusaferri , Voir ORCID ProfilMinhae Kim , Deena Saadi , Voir ORCID ProfilEva-Maria Ratai , Voir ORCID ProfilDarin D. Dougherty , Voir ORCID ProfilMarco L. Loggia

est ce que je:https://doi.org/10.1101/2023.10.19.563117Cet article est une prépublication et n’a pas été certifié par un examen par les pairs [ 

qu’est-ce que cela signifie ? ].

2000202345

La pandémie de COVID-19 provoquée par le SRAS-CoV-2 a déclenché une crise de santé publique consécutive aux séquelles post-aiguës du COVID-19 (PASC), parfois appelées COVID long. Les mécanismes des symptômes et signes persistants hétérogènes qui composent le PASC sont à l’étude, et plusieurs études ont pointé du doigt les systèmes nerveux central et vasculaire comme étant des sites potentiels de dysfonctionnement. Dans la présente étude, nous avons recruté des individus atteints de PASC présentant divers symptômes et examiné la relation entre la neuroinflammation et les marqueurs circulants du dysfonctionnement vasculaire. Nous avons utilisé la neuroimagerie TEP [ 11 C]PBR28, un marqueur de la neuroinflammation, pour comparer 12 individus PASC à 43 témoins sains normatifs. Nous avons constaté une augmentation significative de la neuroinflammation dans les PASC par rapport aux témoins dans une large bande de régions du cerveau, notamment le cortex médian cingulaire et cingulaire antérieur, le corps calleux, le thalamus, les noyaux gris centraux et aux limites des ventricules. Nous avons également collecté et analysé le plasma sanguin périphérique des individus PASC et trouvé des corrélations positives significatives entre la neuroinflammation et plusieurs analytes circulants liés au dysfonctionnement vasculaire. Ces résultats suggèrent qu’une interaction entre la neuroinflammation et la santé vasculaire pourrait contribuer aux symptômes courants du PASC.

Vaccin anti-Covid-19 : plus il y a d’effets secondaires mieux c’est ?

La vaccination contre le SARS-CoV-2 a montré son efficacité pour réduire les infections, les hospitalisations et la mortalité, mais la protection s’estompe avec le temps, même après un rappel. Par ailleurs, le taux de vaccination de rappel est faible en raison de préoccupations concernant les effets secondaires et de la perception d’une protection insuffisante.

Des données récentes ont suggéré que des symptômes systémiques plus importants après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 pourraient refléter une réponse immunitaire plus puissante. Une étude explore la relation entre les symptômes post-vaccinaux et la réponse à long terme en anticorps neutralisants, dans le but de mieux comprendre cette association et d’informer la politique de santé publique.

Une étude à la recherche de facteurs prédictifs de la réponse immunitaire

Il s’agit d’une étude observationnelle menée aux Etats-Unis sur des adultes ayant reçu une série de deux doses des vaccins BNT162b2 ou mRNA-1273. Les participants ont rapporté les symptômes survenus pendant les 6 jours suivant chaque vaccination, parmi 13 symptômes proposés, et des mesures biométriques objectives, telles que la température corporelle, la fréquence cardiaque, la variabilité de la fréquence cardiaque et de la fréquence respiratoire, ont été collectées à l’aide d’un dispositif portable dans un sous-groupe de participants, pendant les mêmes périodes.

Les anticorps neutralisants ont été dosés dans le sérum avant, et 1 et 6 mois après le schéma vaccinal complet ; les résultats sont exprimés en dilutions inhibitrices ID50. Un antécédent d’infection par le SARS-CoV-2 a été recherché en mesurant les niveaux d’anticorps IgG anti-spike au début de l’étude et d’anticorps IgG anti-nucléocapside à 6 mois. Les participants ayant obtenu un résultat positif à l’un ou l’autre de ces tests ont été exclus. L’analyse statistique a inclus des modèles à effets mixtes pour examiner la relation entre les symptômes, les mesures biométriques et les niveaux d’anticorps neutralisants.

Plus de symptômes post-vaccination, plus de protection

Au total, 346 sujets ont été inclus dans l’étude. Les symptômes les plus souvent rapportés après chaque dose étaient une réaction au site d’injection, une fatigue, des douleurs musculaires et des céphalées. Après correction pour les comparaisons multiples, aucun effet statistiquement significatif de la présence ou de l’absence de symptômes suite à la première dose n’a été identifié.

Un et 6 mois après la deuxième dose du vaccin, les taux d’anticorps étaient 1,6 fois plus élevés chez ceux qui ont signalé des frissons (+0,21 dans le logarithme ID50, p = 0,001), 1,5 fois plus élevés chez ceux qui ont signalé une fatigue (+0,17 log ID50, p = 0,004), 1,5 fois plus élevés en cas de sensation de malaise (+0,17 log ID50, p = 0,003) et 1,4 fois plus élevés en présence de céphalées (+0,15 log ID50, p = 0,004). Chaque symptôme supplémentaire signalé après la deuxième dose prédisait une augmentation de 1,1 fois des anticorps neutralisants (+0,042 log ID50 par symptôme supplémentaire, p < 0,001).

Les mesures biométriques, telles que l’élévation de la température corporelle et de la fréquence cardiaque après la 2ème dose, étaient également prédictives de niveaux plus élevés d’anticorps neutralisants. Un changement d’1 degré Celsius de la température corporelle prédisait 300 % de plus d’anticorps neutralisants 6 mois plus tard (+0,26 log ID50, p < 0,001). Une majoration de 10 battements par minute de la fréquence cardiaque prédisait une augmentation de 1,5 fois des taux d’anticorps (+0,19 log ID50, p = 0,029).

Ces résultats suggèrent que les symptômes post-vaccination, en particulier après la deuxième dose, sont associés à une réponse immunitaire significativement plus forte. Les symptômes tels que frissons, fatigue, malaise et céphalées, étaient les plus prédictifs. De plus, le nombre de symptômes était corrélé à des niveaux plus élevés d’anticorps. Les mesures biométriques, telles que le changement de température corporelle et de fréquence cardiaque, étaient également prédictives de taux plus élevés d’anticorps neutralisants, en particulier à long terme.

Quelques limites sont à souligner. Tout d’abord, les résultats concernent des individus ayant reçu uniquement la série de vaccination initiale et n’incluent pas les données sur les rappels. De plus, les résultats sont basés sur une mesure d’anticorps neutralisants liée à la protéine spike du virus d’origine, ce qui peut ne pas refléter la réponse à des variants plus récents. Enfin, l’étude se concentre sur l’immunité humorale et ne tient pas compte de l’immunité cellulaire.

Ces résultats pourraient contribuer à encourager une perception plus positive des symptômes post-vaccination et à améliorer la couverture vaccinale. Cependant, d’autres recherches sont nécessaires pour explorer davantage cette association et ses implications.

Dr Alessia Melzani

RÉFÉRENCE

Dutcher EG, Epel ES, Mason AE, et al. The more symptoms the better? Covid-19 vaccine side effects and long-term neutralizing antibody response. medRxiv [Preprint]. 2023 Oct 6:2023.09.26.23296186. doi: 10.1101/2023.09.26.23296186.

Brouillard cérébral dans un long COVID

Brouillard cérébral dans un long COVID : une hypothèse glutamatergique avec un dysfonctionnement des astrocytes expliquant l’hypométabolisme cérébral du glucose par TEP

Les liens d’auteur ouvrent le panneau de superpositionTatiana Horowitz et,Luc Pellerin b.,Eduardo R. Zimmer cde,Éric Guedj aMontre plusAjouter à MendeleyPartagerCiter

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Abstrait

Cerveau [18Les scans F]FDG-PET ont révélé un schéma hypométabolique du glucose chez les patients atteints de COVID long. Cet hypométabolisme pourrait refléter un dysfonctionnement primaire des astrocytes. Les astrocytes jouent un rôle clé dans la régulation du métabolisme énergétique pour soutenir l’activité neuronale et synaptique, en particulier l’activité impliquant le glutamate comme principal neurotransmetteur. La neuroinflammation est l’un des mécanismes présumés expliquant les lésions cérébrales causées par l’infection par le SRAS-CoV-2. L’activation microgliale peut déclencher une astrogliose réactive, contribuant ainsi aux changements neuroinflammatoires. Ces changements peuvent perturber l’homéostasie glutamatergique, conduisant finalement à une fatigue cognitive, décrite dans d’autres situations cliniques. Nous émettons l’hypothèse que la dérégulation glutamatergique liée au dysfonctionnement des astrocytes pourrait être le substrat de l’hypométabolisme cérébral de la TEP chez les patients COVID longs présentant un brouillard cérébral. Sur la base de ces éléments, nous proposons que des thérapies ciblant la régulation du glutamate astrocytaire pourraient aider à atténuer les manifestations neurologiques prolongées du COVID.

Mots clés

ANIMAL DE COMPAGNIE

Longue COVID

État post-COVID

PASC

Glutamate

Métabolisme

Brouillard cérébral

Astrocyte

Introduction/contexte

La COVID longue, également appelée condition post-COVID (PCC) ou séquelles post-aiguës de l’infection par le SRAS-CoV-2 (PASC), est définie par la persistance des symptômes pendant au moins 2 mois, généralement 3 mois à compter du début de la COVID-19. , qui ne peut s’expliquer par un diagnostic alternatif dans le cadre d’une infection probable ou confirmée par le SRAS-CoV-2 [1] . Ces symptômes englobent diverses manifestations, notamment la fatigue cognitive et le brouillard cérébral. [18F]L’imagerie cérébrale par tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG) a été proposée comme outil pour démontrer une déficience cérébrale dans cette condition [2] .

Le [ 18 F]FDG est un analogue radiomarqué du glucose sans danger au fluor 18 qui participe comme le glucose à son métabolisme. C’est le radiotraceur le plus utilisé pour l’imagerie TEP cérébrale. Le cerveau est un consommateur majeur de glucose, car il est nécessaire au fonctionnement cérébral [3] , [4] . L’imagerie cérébrale [ 18 F]FDG-PET est couramment utilisée pour le diagnostic des troubles neurologiques, car des altérations du métabolisme cérébral peuvent survenir dans de nombreuses conditions pathologiques. Dans les maladies neurodégénératives, une réduction du signal cérébral du [ 18 F]FDG-PET a été associée à une perte neuronale, bien qu’il existe des preuves claires que l’hypométabolisme du [ 18 F]FDG-PET peut précéder de plusieurs années une mort neuronale significative [5] . Dans les cas de COVID longue, des régions spécifiques du cerveau se sont révélées hypométaboliques grâce à l’imagerie TEP -FDG, telles que le circuit limbique/paralimbique (y compris les sillons olfactifs, le cingulaire, le cortex temporal, l’amygdale, l’hippocampe, le cortex insulaire, et l’hypothalamus), le tronc cérébral et le cervelet [2] , [6] , [7] .

Le métabolisme du glucose évalué par le [ 18 F]FDG-PET refléterait l’activité synaptique, dont la régulation dépend des interactions fonctionnelles entre les neurones et les astrocytes [8] . Les astrocytes sont d’abondantes cellules gliales du système nerveux central qui adaptent de manière cruciale le métabolisme énergétique à l’activité synaptique et régulent les synapses glutamatergiques. Les neurones glutamatergiques dépendent fortement des astrocytes pour soutenir la synthèse et la libération du glutamate, qui est le neurotransmetteur responsable de 90 % des neurotransmissions excitatrices dans le cerveau humain [9] . Les astrocytes jouent un rôle central dans cette coopération métabolique en captant le glutamate de la fente synaptique et en le convertissant en glutamine via l’enzyme glutamine synthétase. Ce processus facilite non seulement un recyclage efficace du glutamate, mais assure également la reconstitution de la glutamine, qui peut être transportée vers les neurones pour servir de précurseur à la synthèse de neurotransmetteurs d’acides aminés, dont le glutamate. De plus, les astrocytes fournissent des substrats énergétiques aux neurones via la navette lactate astrocytes-neurones, à travers laquelle les astrocytes métabolisent le glucose en lactate et le libèrent pour être utilisé comme carburant important pour le métabolisme neuronal [4] , [9 ] , [ 10 ] . Cet échange de métabolites entre astrocytes et neurones est essentiel au maintien de l’homéostasie synaptique et au soutien de l’activité neuronale. La perturbation de ce couplage métabolique, telle qu’une réduction de l’absorption de glutamate astrocytaire ou une altération de l’apport de lactate aux neurones, peut conduire à une excitotoxicité glutamatergique et à une altération de la neurotransmission et finalement contribuer à un dysfonctionnement cérébral [11] .

Les astrocytes sont également des répondeurs clés aux changements neuroinflammatoires via des actions pro- et anti-inflammatoires [12] . Dans certaines conditions, les astrocytes subissent des changements moléculaires, morphologiques et fonctionnels et acquièrent un état réactif, appelé astrogliose réactive [13] . Les astrocytes deviennent hypertrophiques ou atrophiques [14] , présentant une libération altérée de molécules de signalisation et des changements dans leur capacité à soutenir la fonction neuronale. La neuroinflammation, ainsi que l’activation microgliale et le dysfonctionnement mitochondrial, jouent un rôle dans de nombreux troubles neurologiques, et on pense que ces trois affections sont impliquées dans le COVID long [15] .

Globalement, l’hypométabolisme cérébral rapporté par l’imagerie TEP- [ 18 F]FDG peut être interprété comme résultant de deux mécanismes sous-jacents, sur la base des progrès récents dans le domaine [8] , [16] , [17] :

  • (je)Les astrocytes subissent une utilisation réduite du glucose secondaire à une diminution de l’activité des neurones/synapses, qui sont principalement altérées. Ce mécanisme fonctionnel est non spécifique et couramment observé dans diverses maladies cérébrales, indépendamment du processus pathologique affectant le cerveau.
  • (ii)Les astrocytes subissent un processus plus spécifique principalement lié à leur capacité réduite à absorber le glutamate, entraînant ensuite une diminution de l’apport de lactate aux neurones en tant que source d’énergie clé [9] . Cela conduit à l’accumulation de glutamate dans l’espace extracellulaire, provoquant une interférence avec la neurotransmission normale et aboutissant finalement à une excitotoxicité glutamatergique et à la mort neuronale [16] , [18] . Dans ces cas, la réactivité des astrocytes pourrait être à la fois un signe de leur dysfonctionnement et un facteur contribuant aux effets délétères sur les neurones.

L’hypothèse du long COVID

Nous émettons l’hypothèse que le schéma d’hypométabolisme observé chez les patients COVID longs présentant un brouillard cérébral utilisant le [ 18 F]FDG-PET pourrait être principalement une signature d’une dérégulation glutamatergique liée aux astrocytes ( Fig. 1 ).

Évaluation de l’hypothèse et des données empiriques

Le COVID long est classiquement associé à un dysfonctionnement cognitif décrit comme un brouillard cérébral [19] , caractérisé par un manque de clarté mentale, des difficultés de concentration et une incapacité à se concentrer, les activités cognitives devenant exigeantes. Il est intéressant de noter qu’un lien entre la fatigue cognitive et la dérégulation du glutamate a été suggéré dans d’autres conditions cliniques [20] . Dans une récente étude de spectroscopie par résonance magnétique, Wiehler et ses collègues ont proposé une base neurométabolique pour la fatigue cognitive [20] . Ils ont constaté une augmentation de l’accumulation de substances nécessitant une clairance, y compris le glutamate, lors de tâches cognitives à forte demande par rapport aux tâches à faible demande. Ce niveau élevé de glutamate suggère que l’activation de certaines régions du cerveau est plus exigeante en énergie et plus susceptible au dysfonctionnement des astrocytes. De plus, ce brouillard cérébral semble similaire à celui rapporté comme « chimio-fog » chez les patients atteints de cancer, avec de possibles mécanismes immunologiques communs induits par la tumeur ou son traitement [21] , [22] , impliquant également les astrocytes et l’activation microgliale [23] . Il est intéressant de noter qu’un schéma hypométabolique cérébral FDG-PET similaire à celui du COVID long a été récemment rapporté chez des patients atteints du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires après une thérapie par lymphocytes T avec récepteur d’antigène chimérique, suggérant une inflammation partagée induite par les cytokines [24 ] . De plus, la fatigue a déjà été associée à l’apathie, au dysfonctionnement olfactif et aux troubles cognitifs dans d’autres conditions cliniques, telles que la maladie de Parkinson [25] . Dans cette dernière condition clinique, il est intéressant de noter que les symptômes sont soutenus par un réseau cérébral similaire à celui du COVID long [26] impliquant les deux mêmes modèles présumés de propagation, descendant (« top-down ») du nez au cerveau et ascendant ( « ascendante ») du système nerveux autonome au cerveau.

Concernant les liens entre le mécanisme potentiel relatif à la fatigue cognitive et à l’inflammation induite par les cytokines avec l’hypométabolisme observé chez les patients atteints de COVID long, nous émettons l’hypothèse que la réduction de la capacité d’absorption du glutamate astrocytaire provoquant une accumulation extracellulaire de glutamate pourrait contribuer au brouillard cérébral.

Implications de l’hypothèse et de la discussion

L’hypométabolisme révélé par la TEP-18F]FDG cérébrale est une constatation pathologique habituelle, par exemple dans l’état intercritique d’épilepsie focale qui est associé à des déficits cognitifs [27] . Cet hypométabolisme est réversible après un traitement antiépileptique et est parallèle à la régression d’éventuels symptômes intercritiques, notamment des troubles cognitifs, comme l’illustre l’amnésie épileptique transitoire [28] . Nous remarquons que les bénéfices potentiels de la supplémentation cétogène en triglycérides à chaîne moyenne (MCT) ont été proposés de la même manière à la fois dans l’épilepsie et pour ravitailler le cerveau post-COVID-19 en compensant les défauts du métabolisme du glucose dans les astrocytes et les neurones [29 ] .

Plus globalement, des thérapeutiques agissant sur la neurotransmission glutamatergique sont disponibles et pourraient réduire les symptômes liés à l’excitotoxicité glutamatergique [30] , atténuant éventuellement les conséquences du dysfonctionnement primaire des astrocytes, avec par exemple l’agoniste des récepteurs α 2 A-adrénergiques, la guanfacine et la N-acétylcystéine (NAC) qui sont actuellement sous enquête dans le cadre de longs COVID [31] . Dans une étude récente, une combinaison prometteuse de guanfacine et de NAC a amélioré la fonction cognitive chez 8/12 patients atteints de longue COVID présentant un brouillard cérébral. Les chercheurs ont proposé des hypothèses pour expliquer ce possible mécanisme d’association médicamenteuse, à savoir que certaines régions du cerveau pourraient être plus vulnérables au long COVID avec brouillard cérébral [32] . Cette vulnérabilité pourrait être due aux caractéristiques inhabituelles des synapses dans ces régions qui dépendent principalement des récepteurs NMDA, car ces synapses glutamatergiques sont excitatrices et le glutamate agit sur les récepteurs NMDA postsynaptiques pour activer les neurones. La NAC réduit le stress oxydatif associé à l’activation excessive des récepteurs NMDA, et la guanfacine réduit la signalisation délétère des canaux médiés par le potassium dans les neurones et améliore le déclenchement neuronal [31] . Une autre option à considérer est la mémantine, un inhibiteur des canaux NMDA utilisé pour traiter la maladie d’Alzheimer modérée à sévère, qui réduit l’afflux prolongé de Ca2 + induit par le glutamate dans les neurones et peut aider à atténuer les effets néfastes d’une absorption altérée du glutamate astrocytaire . .

Une autre option thérapeutique consisterait à cibler directement les astrocytes. Comme mentionné, ces cellules sont responsables du maintien de l’homéostasie du glutamate. Ils recyclent le glutamate via son absorption par des transporteurs de glutamate dépendants de Na + de haute affinité (par exemple, le transporteur d’acides aminés excitateurs 2 – EAAT2) et sa conversion en glutamine [34] . Une classe d’antibiotiques β-lactamines a été identifiée comme favorisant l’expression des transporteurs de glutamate et améliorant l’absorption du glutamate par les astrocytes [35] . Il a été démontré que la ceftriaxone stimule non seulement l’absorption du glutamate, mais stimule également l’utilisation du glucose (et le signal concomitant [ 18 F]FDG-PET) dans les astrocytes [8] . La ceftriaxone a été étudiée comme traitement potentiel des événements excitateurs qui se produisent dans le cerveau des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (NCT00349622 ; NCT00718393) [36] . Plusieurs activateurs/inducteurs d’EAAT2 ont été identifiés et pourraient être testés en tant qu’amplificateurs potentiels de l’absorption du glutamate. Ces activateurs/inducteurs EAAT2 sont également des candidats potentiels pour le développement radiopharmaceutique TEP de nouveaux radiotraceurs, ce qui nous aiderait grandement à faire progresser notre compréhension des changements métaboliques cérébraux liés au COVID long et à d’autres affections cérébrales, en particulier d’autres troubles post-infectieux [37 ] . Enfin, la metformine a été récemment suggérée pour prévenir les longs COVID [38] . La metformine est bien connue pour ses effets sur le métabolisme périphérique, mais elle agit également sur le système nerveux central en stimulant la glycolyse et la production de lactate par les astrocytes [39] .

Il est important de reconnaître que notre hypothèse ne fait aucune distinction entre les mécanismes en amont susceptibles d’être impliqués dans le dysfonctionnement des astrocytes. En effet, trois mécanismes principaux, éventuellement concomitants, ont été proposés dans les cas de COVID longue : l’infection directe des astrocytes par le SRAS-CoV-2, une réaction immunitaire déclenchée par un pathogène et une inflammation médiée par les cytokines [22] , [ 40 ] , [ 41] . Selon le premier mécanisme, le SRAS-CoV-2 infecte les astrocytes, provoquant de manière intéressante des changements métaboliques cohérents avec notre hypothèse, et conduisant à un dysfonctionnement neuronal qui contribue aux altérations structurelles et fonctionnelles observées dans le cerveau des patients COVID-19 [40 ] . Cette persistance virale a déjà été rapportée dans d’autres lignées phagocytaires, comme les monocytes [42] , et a été suggérée dans le corps et le cerveau humains après une infection par le SRAS-CoV-2 [43] , [44] . Une étude pré-imprimée utilisant l’imagerie ciblée TEP innovante a rapporté que les symptômes longs du COVID étaient associés à des lymphocytes T activés dans la moelle épinière et la paroi intestinale (45) , avec une détection concomitante de l’ARN cellulaire du SRAS-CoV-2 dans le tissu de la lamina propria rectosigmoïde de tous les patients. . Selon le deuxième mécanisme, une protéine structurelle dérivée du SRAS-CoV-2 pourrait agir comme un contributeur moléculaire associé à l’agent pathogène aux réactions dysimmunitaires et conduire à des lésions vasculaires et à une neuroinflammation [41] . Selon le troisième mécanisme, l’infection par le SRAS-CoV-2 augmente finalement la réactivité microgliale/macrophage [22] , [46] et les cytokines pro-inflammatoires dans la microglie et est associée à un dysfonctionnement mitochondrial [47] , [48] . Il est important de noter que les astrocytes deviennent potentiellement réactifs dans ces trois hypothèses proposées. Il est particulièrement possible que la réponse inflammatoire prolongée et la neuroinflammation observées dans les cas de COVID long puissent entraîner une réactivité des astrocytes et d’éventuels dysfonctionnements métaboliques. La présence d’astrocytes réactifs dans les cas de COVID long suggère l’implication des astrocytes dans le processus pathologique et pourrait potentiellement contribuer aux symptômes neurologiques ressentis par certaines personnes atteintes de long COVID.

Prochaines contributions attendues de l’imagerie moléculaire pour consolider l’hypothèse

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir un lien définitif entre les astrocytes réactifs et le COVID long. Des études supplémentaires utilisant des marqueurs ou des techniques plus spécifiques ciblant la fonction des astrocytes et l’homéostasie du glutamate seront nécessaires pour une compréhension complète des mécanismes sous-jacents et pour le développement de traitements efficaces contre le brouillard cérébral prolongé lié au COVID. Dans ce contexte, les études TEP multitraceurs pour explorer la neuroinflammation pourraient être une stratégie utile pour comprendre la COVID longue, avec des résultats préliminaires concordants [6] , [15] , [49] , [50] , [51] , [52] . Plus précisément, l’imagerie TEP avec un traceur TSPO, utilisée comme indice d’activation microgliale, a révélé une neuroinflammation longitudinale généralisée chez les macaques rhésus infectés par le SRAS-CoV-2 [52] , et une liaison élevée à la TSPO a été associée à des symptômes dépressifs et cognitifs persistants après une première infection . maladie légère à modérée liée au COVID-19. À notre connaissance, aucune étude avec les traceurs TEP MAO-B ou I2BS, utilisés comme indices de réactivité des astrocytes, n’a encore été menée.

En conclusion, notre hypothèse suggère que le schéma d’hypométabolisme du [ 18 F]FDG-PET observé chez les patients atteints de longue COVID présentant un brouillard cérébral pourrait être révélateur d’un dysfonctionnement glutamatergique lié aux astrocytes. Dans cette optique, des approches thérapeutiques ciblant la neurotransmission du glutamate et la fonction des astrocytes pourraient aider à atténuer le dysfonctionnement des astrocytes en cas de COVID long, à améliorer la fatigue cognitive et potentiellement à prévenir d’autres lésions cérébrales.

Divulgation

ERZ siège au conseil consultatif scientifique des prochaines thérapies innovantes (Nintx). ERZ est co-fondateur et membre du conseil scientifique du MASIMA

Financement

Cette recherche n’a reçu aucune subvention spécifique de la part d’organismes de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif.

Éthique

Déclaration de consentement/approbation éthique : non requis.

Déclaration d’intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrent connu ni aucune relation personnelle qui aurait pu sembler influencer le travail rapporté dans cet article.

Les références