Traitement de 95 patients post-Covid par ISRS

Abstract

article complet : https://www.nature.com/articles/s41598-023-45072-9

Après une infection au Covid-19, 12,5 % développent le syndrome post-Covid (PCS). Les symptômes indiquent de nombreux systèmes organiques affectés. Après un an, la fatigue chronique, la dysautonomie et les troubles neurologiques et neuropsychiatriques prédominent. Dans cette étude, 95 patients PCS ont été traités avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). Cette étude a utilisé un questionnaire exploratoire et a révélé que les deux tiers des patients avaient une réponse raisonnablement bonne à forte aux ISRS, plus d’un quart des patients avaient une réponse modérée, tandis que 10 % n’ont signalé aucune réponse. Dans l’ensemble, les patients ont constaté une amélioration substantielle de leur bien-être. Le brouillard cérébral et la surcharge sensorielle ont le plus diminué, suivis par la fatigue chronique et la dysautonomie. Les résultats ont été mesurés à l’aide de trois mesures différentes fortement corrélées les unes aux autres. La réponse aux ISRS dans des conditions PCS a été expliquée par sept mécanismes neurobiologiques possibles basés sur la littérature récente sur le PCS intégrée aux connaissances déjà existantes. L’interaction biochimique sous-jacente entre divers systèmes de neurotransmetteurs et certaines parties du système immunitaire, ainsi que leur dérégulation dans le PCS, sont importantes pour comprendre ces mécanismes. Le lien principal semble être la voie métabolique de la kynurénine (KP), qui interagit largement avec le système immunitaire. Le KP utilise le même précurseur que la sérotonine : le tryptophane. Le KP est hyperactif dans le PCS ce qui entretient l’inflammation et qui provoque un manque de tryptophane. Enfin, des pistes potentielles de recherche future pour faire progresser cette ligne de recherche clinique sont discutées.

Les conséquences sur la santé à long terme, les mécanismes physiopathologiques et la prise en charge multidisciplinaire du COVID long

article complet: https://www.nature.com/articles/s41392-023-01640-z#Sec16

Abstrait

Il y a eu des centaines de millions de cas de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère. Avec la population croissante de patients guéris, il est crucial de comprendre les conséquences à long terme de la maladie et les stratégies de prise en charge. Bien que la COVID-19 ait été initialement considérée comme une maladie respiratoire aiguë, des preuves récentes suggèrent que des manifestations, notamment celles des systèmes cardiovasculaire, respiratoire, neuropsychiatrique, gastro-intestinal, reproducteur et musculo-squelettique, peuvent persister longtemps après la phase aiguë. Ces manifestations persistantes, également appelées COVID long, pourraient avoir un impact sur tous les patients atteints de COVID-19, quel que soit le spectre de gravité de la maladie. Ici, nous passons en revue de manière exhaustive la littérature actuelle sur la COVID longue, en soulignant sa compréhension épidémiologique, l’impact des vaccinations, les séquelles spécifiques à certains organes, les mécanismes physiopathologiques et les stratégies de prise en charge multidisciplinaires. Par ailleurs, l’impact de facteurs psychologiques et psychosomatiques est également souligné. Malgré ces découvertes cruciales sur la COVID longue, les stratégies diagnostiques et thérapeutiques actuelles basées sur l’expérience antérieure et les études pilotes restent inadéquates, et des essais cliniques bien conçus devraient être prioritaires pour valider les hypothèses existantes. Ainsi, nous proposons les principaux défis concernant les lacunes en matière de connaissances biologiques et les remèdes efficaces, ainsi que discutons des recommandations correspondantes.

Liens entre les syndromes post infectieux

L’ESSENTIEL

  • L’article original: https://www.healthrising.org/blog/2023/10/24/serotonin-surprise-long-covid-chronic-fatigue-syndrome/
  • Nous commençons à voir des études vraiment approfondies ; des études capables d’aller au-delà des résultats initiaux et de les développer considérablement. C’est évidemment le résultat de groupes de recherche disposant des ressources et du temps nécessaires pour véritablement retracer les résultats. C’est quelque chose que nous n’avons pas vraiment eu avec l’EM/SFC, mais que nous avons parfois avec le long COVID – et cela signifie que les choses peuvent aller beaucoup plus rapidement.
  • C’est une étude longue et compliquée – tant mieux ! Le groupe de recherche de plus de 50 ans a utilisé la métabolomique pour évaluer ce qui se passait pendant une longue période de COVID, puis une série d’études sur des souris pour approfondir les résultats.
  • Constatant que la sérotonine était le seul métabolite important à être régulé négativement chez les patients atteints d’une longue COVID, ils ont infecté des souris avec plusieurs virus différents et les ont exposées à un mime viral – et ont également découvert (et voilà) des niveaux de sérotonine réduits chez elles également.
  • Cela les a incités à évaluer la principale réponse antivirale dans les cellules – le système interféron – et à trouver des preuves de son activation élevée. (Voir le blog pour des preuves de régulation positive de l’interféron dans l’EM/SFC.) Ensuite, ils ont demandé si le système d’interféron activé pouvait interférer avec la production du précurseur de la sérotonine – le tryptophane. Revenant aux souris, ils ont demandé si une infection pouvait interférer avec la production de tryptophane – et c’était le cas.
  • Jusqu’ici tout va bien… Mais comment le tryptophane a-t-il été épuisé ? Passons maintenant à la principale source de tryptophane dans le corps : l’intestin. Une analyse de l’expression génique des tissus intestinaux a révélé une forte régulation positive des gènes associés à l’inflammation et aux infections virales. « Remarquablement », ont-ils déclaré, les fonctions des gènes « le plus significativement diminuées » par le mime viral étaient impliquées dans ; c’est-à-dire que l’infection semblait avoir affecté la capacité de leurs cellules à absorber le tryptophane, en particulier. le métabolisme des nutriments, y compris l’absorption des acides aminés (le tryptophane est un acide aminé)
  • Les choses s’échauffaient vraiment maintenant. Se demandant si une supplémentation en tryptophane pourrait aider, ils ont découvert qu’un régime spécial (contenant un dipeptide glycine-tryptophane) et/ou une supplémentation avec le précurseur de la sérotonine, le 5-hydroxytryptophane (5-HTP), ramenaient les niveaux de sérotonine à la normale.
  • Les auteurs ont conclu que « collectivement, ces données démontrent que l’inflammation induite par l’ARN viral altère l’absorption intestinale du tryptophane, ce qui provoque une déplétion systémique de la sérotonine ». Notez qu’ils ne parlent pas seulement du coronavirus… cette découverte pourrait concerner tous les événements infectieux – ce qui, bien sûr, signifie qu’elle pourrait s’appliquer à l’EM/SFC.
  • Ensuite, les « organoïdes » de l’intestin grêle fabriqués – des organes miniaturisés dérivés de cellules souches ou de tissus pour étudier les effets d’une attaque virale simulée sur les tissus intestinaux. De manière assez remarquable, les organoïdes ont répondu par une régulation négative du récepteur ACE2 – qui a été impliqué à la fois dans le COVID long et dans l’EM/SFC.
  • Le récepteur ACE2 est associé au paradoxe « rénine-angiotensine-aldostérone », qui rend impossible l’augmentation du volume sanguin dans l’EM/SFC à des niveaux normaux, mais jusqu’à récemment, il a été largement ignoré. Cependant, une dérégulation de l’ACE2 pourrait également produire une inflammation, frapper les mitochondries, provoquer une fibrose, inhiber la réparation musculaire, endommager les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins, produire une vasoconstriction (rétrécissement) dans les vaisseaux sanguins, augmenter les niveaux de stress oxydatif, réduire les niveaux. d’oxyde nitrique – un vasodilatateur important et ayant un impact sur la flore intestinale.
  • Surtout, cette étude suggère que cela pourrait expliquer pourquoi cela a été gâché dans ME/CFS. toute infection pourrait déréguler le récepteur ACE2,
  • Les auteurs ont également montré à quel point de faibles niveaux de sérotonine pourraient avoir un impact sur le nerf vague. Les auteurs sont finalement devenus conservateurs, proposant que la supplémentation (5-HTP) et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine pourraient contribuer à augmenter les niveaux de sérotonine. Ils commencent à tester l’efficacité de la fluoxétine (Prozac) et éventuellement du tryptophane.
  • Comparez cela, cependant, à un article de 2021 axé sur le dysfonctionnement de l’ACE2 qui proposait d’utiliser l’escitalopram, la coenzyme Q10 et le nicotinamide adénine dinucléotide pour restaurer le fonctionnement endothélial, suggérait d’essayer les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (ARA), les membranes des globules graisseux (MFGM), le b-glucane et la metformine pour restaurer la santé intestinale et les médicaments appelés sénothérapies (dasatinib, hyperoside, quercétine, fistein, Navitoclax) pour avoir un impact sur la mort cellulaire et le vieillissement.)
  • (Bien que les auteurs ne l’aient pas mentionné, il a été démontré que le virus Epstein-Barr – qui est couramment réactivé dans l’EM/SFC – a également un impact sur les niveaux de sérotonine.)
  • Enfin, les auteurs ont proposé que l’épuisement de la sérotonine relie les quatre cavaliers de l’apocalypse du long COVID (persistance virale, inflammation chronique, hypercoagulabilité et dysfonctionnement autonome).
  • L’étude a attiré beaucoup d’attention médiatique et a été bien accueillie par les principaux chercheurs travaillant depuis longtemps sur la COVID. Comme de nombreux résultats ont été obtenus lors d’études sur des souris, ils doivent être vérifiés chez l’homme (si possible) et des études plus vastes doivent être réalisées. Mais pour l’instant, la « surprise sérotoninergique » fait des vagues.

LE VIRUS SARS-COV-2 EST CAPABLE DE SE DÉPLACER À L’INTÉRIEUR DES NEURONES ET D’INFECTER LE CERVEAU

L’apparition des différents variants du SARS-CoV-2 a fait émerger une variabilité de profils cliniques et de symptômes chez les patients. Pour la première fois, des chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur et d’Université Paris Cité ont mis en évidence, dans un modèle animal, une caractéristique commune à plusieurs variants du SARS-CoV-2 : la capacité à infecter le système nerveux central. L’étude confirme par ailleurs que le SARS-CoV-2 est capable d’infecter des neurones humains in vitro, et de se déplacer à l’intérieur des axones, les prolongements de la cellule nerveuse qui conduisent l’information. Ces résultats ont été publiés le 26 juillet 2023 dans la revue Nature Communications.

Les symptômes neurologiques associés à une infection au SARS-Cov-2 ont changé au cours de l’évolution du virus et de l’apparition de nouveaux variants. Si au début de la pandémie de Covid-19, l’anosmie était identifiée comme l’un des symptômes caractéristiques d’une infection, ce même symptôme s’est trouvé moins fréquent avec les infections au variant Omicron/BA.1. La variabilité des symptômes est-elle le signe d’une affinité plus ou moins forte du SARS-CoV-2 pour le système nerveux ?

Dans cette étude, les chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur et d’Université Paris Cité ont montré chez un modèle animal, qu’un panel de variants d’intérêt du SARS-CoV-2 (la souche originale du virus, détectée pour la première fois à Wuhan et les variants Gamma, Delta et Omicron/BA.1) peuvent accéder au système nerveux central et qu’ils y sont localisés pendant la phase aigüe de l’infection.

Les scientifiques ont ainsi observé que tous ces variants envahissent le système nerveux central et infectent les bulbes olfactifs, une structure située dans la boite crânienne qui traite les informations olfactives et les transmet au cortex. « Dans cette étude, nous montrons que l’infection des bulbes olfactifs est systématique et n’est pas liée à un variant en particulier, ni à une manifestation clinique en particulier, comme la perte d’odorat par exemple. » explique Guilherme Dias de Melo, premier auteur de l’étude et chercheur dans l’unité Lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie à l’Institut Pasteur. Les chercheuses et chercheurs ont par ailleurs identifié dans le virus ancestral (Wuhan), une séquence génétique liée à l’anosmie. Lorsque cette séquence génétique, codant pour la protéine ORF7ab, est supprimée ou tronquée comme chez certains variants chez lesquels l’anosmie est moins présente, l’incidence de la perte d’olfaction chez des animaux infectés est réduite sans modifier la neuro-invasion via les bulbes olfactifs. « Cela tend à prouver que l’anosmie et l’infection des neurones sont deux phénomènes décorrélés » indique Guilherme Dias de Melo. « Il est tout à fait possible, si on suit ce raisonnement, qu’une infection même asymptomatique – et donc bénigne cliniquement – soit caractérisée par une diffusion du virus dans le système nerveux. »

Les scientifiques ont ensuite cherché à comprendre de quelle manière le SARS-CoV-2 réussit à parvenir jusqu’aux bulbes olfactifs, les neurones semblant être une voie idéale. Un système de culture cellulaire en microfluidique in vitro leur a permis d’obtenir des neurones humains organisés de manière particulière. Les neurones sont ainsi orientés de façon à pouvoir observer finement le transport des molécules à l’intérieur de l’axone[1].

Grâce à cette méthode, les scientifiques ont constaté qu’une fois à l’intérieur du neurone, le virus est capable de se déplacer dans les deux directions de l’axone [1] : en direction antérograde, c’est-à-dire du corps cellulaire vers les terminaisons de l’axone, ou en direction rétrograde, des axones vers le corps cellulaire. « Le virus semble exploiter efficacement les mécanismes physiologiques du neurone pour se déplacer dans les deux sens. Les variants du SARS-CoV-2 que nous avons étudiés, variant ancestral Wuhan, Gamma, Delta et Omicron/BA.1, infectent les neurones in vitro et sont capables de se déplacer le long des axones  ».

« A travers cette étude, nous avons caractérisé le neurotropisme du SARS-CoV-2. Pour tous les variants étudiés, l’infection cérébrale via les bulbes olfactifs semble être une caractéristique commune des SARS-CoV-2 » conclut Hervé Bourhy, dernier auteur de l’étude et responsable de l’unité Lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie à l’Institut Pasteur. « La prochaine étape sera de comprendre, chez le modèle animal, si le virus est capable de persister dans le cerveau au-delà de la phase aiguë de l’infection et si la présence du virus peut induire une inflammation persistante et occasionner les symptômes persistants décrits dans les cas de Covid long, comme l’anxiété, la dépression et le brouillard cérébral. »

Ces travaux ont été financés par les organismes cités plus haut, ainsi que la FRM, l’ANRS-MIE et Human Brain Project.

[1] Chaque neurone est muni d’un axone, un prolongement unique et fin de la cellule, qui conduit le signal électrique jusqu’à la cellule suivante (neurone ou muscle).


Source :

Neuroinvasion and anosmia are independent phenomena upon infection with SARS-CoV-2 and its variants, Nature Communications26 juillet 2023

Guilherme Dias de Melo1, Victoire Perraud, Flavio Alvarez2,3§, Alba Vieites-Prado, Seonhee Kim1, Lauriane Kergoat1, Anthony Coleon1, Bettina Salome Trüeb5, Magali Tichit6, Aurèle Piazza7, Agnès Thierry7, David Hardy6, Nicolas Wolff2, Sandie Munier8, Romain Koszul7, Etienne Simon-Lorière9, Volker Thiel10, Marc Lecuit11,12, Pierre-Marie Lledo13, Nicolas Renier4, Florence Larrous1#, Hervé Bourhy1#*

1 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Lyssavirus Epidemiology and Neuropathology Unit, F-75015 Paris, France
2 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Channel Receptors Unit, F-75015 Paris, France
3 Sorbonne Université, Collège Doctoral, F-75005 Paris, France
4 Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière, Laboratoire de Plasticité Structurale, Sorbonne Université, INSERM U1127, CNRS UMR7225, 75013 Paris, France
5 Institute of Virology and Immunology (IVI), Bern, Switzerland; Department of Infectious Diseases and Pathobiology, Vetsuisse Faculty, University of Bern, Bern, Switzerland
6 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Histopathology Platform, F-75015 Paris, France
7 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Spatial Regulation of Genomes Laboratory, F-75015 Paris, France
8 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Molecular Genetics of RNA viruses Unit, F-75015 Paris, France
9 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Evolutionary Genomics of RNA Viruses Group, F-75015 Paris, France
10 Multidisciplinary Center for Infectious Diseases, University of Bern, Bern, Switzerland
11 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Inserm U1117, Biology of Infection Unit, 75015 Paris, France
12 Necker-Enfants Malades University Hospital, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine, APHP, Institut Imagine, 75006, Paris, France
13 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Perception and Memory Unit, F-75015 Paris, France ; CNRS UMR3571, 75015 Paris, France

§ These authors contributed equally
# These authors share senior authorship
* Corresponding author

Brouillard cérébral dans un long COVID

Brouillard cérébral dans un long COVID : une hypothèse glutamatergique avec un dysfonctionnement des astrocytes expliquant l’hypométabolisme cérébral du glucose par TEP

Les liens d’auteur ouvrent le panneau de superpositionTatiana Horowitz et,Luc Pellerin b.,Eduardo R. Zimmer cde,Éric Guedj aMontre plusAjouter à MendeleyPartagerCiter

https://doi.org/10.1016/j.mehy.2023.111186Obtenez des droits et du contenu

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Abstrait

Cerveau [18Les scans F]FDG-PET ont révélé un schéma hypométabolique du glucose chez les patients atteints de COVID long. Cet hypométabolisme pourrait refléter un dysfonctionnement primaire des astrocytes. Les astrocytes jouent un rôle clé dans la régulation du métabolisme énergétique pour soutenir l’activité neuronale et synaptique, en particulier l’activité impliquant le glutamate comme principal neurotransmetteur. La neuroinflammation est l’un des mécanismes présumés expliquant les lésions cérébrales causées par l’infection par le SRAS-CoV-2. L’activation microgliale peut déclencher une astrogliose réactive, contribuant ainsi aux changements neuroinflammatoires. Ces changements peuvent perturber l’homéostasie glutamatergique, conduisant finalement à une fatigue cognitive, décrite dans d’autres situations cliniques. Nous émettons l’hypothèse que la dérégulation glutamatergique liée au dysfonctionnement des astrocytes pourrait être le substrat de l’hypométabolisme cérébral de la TEP chez les patients COVID longs présentant un brouillard cérébral. Sur la base de ces éléments, nous proposons que des thérapies ciblant la régulation du glutamate astrocytaire pourraient aider à atténuer les manifestations neurologiques prolongées du COVID.

Mots clés

ANIMAL DE COMPAGNIE

Longue COVID

État post-COVID

PASC

Glutamate

Métabolisme

Brouillard cérébral

Astrocyte

Introduction/contexte

La COVID longue, également appelée condition post-COVID (PCC) ou séquelles post-aiguës de l’infection par le SRAS-CoV-2 (PASC), est définie par la persistance des symptômes pendant au moins 2 mois, généralement 3 mois à compter du début de la COVID-19. , qui ne peut s’expliquer par un diagnostic alternatif dans le cadre d’une infection probable ou confirmée par le SRAS-CoV-2 [1] . Ces symptômes englobent diverses manifestations, notamment la fatigue cognitive et le brouillard cérébral. [18F]L’imagerie cérébrale par tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG) a été proposée comme outil pour démontrer une déficience cérébrale dans cette condition [2] .

Le [ 18 F]FDG est un analogue radiomarqué du glucose sans danger au fluor 18 qui participe comme le glucose à son métabolisme. C’est le radiotraceur le plus utilisé pour l’imagerie TEP cérébrale. Le cerveau est un consommateur majeur de glucose, car il est nécessaire au fonctionnement cérébral [3] , [4] . L’imagerie cérébrale [ 18 F]FDG-PET est couramment utilisée pour le diagnostic des troubles neurologiques, car des altérations du métabolisme cérébral peuvent survenir dans de nombreuses conditions pathologiques. Dans les maladies neurodégénératives, une réduction du signal cérébral du [ 18 F]FDG-PET a été associée à une perte neuronale, bien qu’il existe des preuves claires que l’hypométabolisme du [ 18 F]FDG-PET peut précéder de plusieurs années une mort neuronale significative [5] . Dans les cas de COVID longue, des régions spécifiques du cerveau se sont révélées hypométaboliques grâce à l’imagerie TEP -FDG, telles que le circuit limbique/paralimbique (y compris les sillons olfactifs, le cingulaire, le cortex temporal, l’amygdale, l’hippocampe, le cortex insulaire, et l’hypothalamus), le tronc cérébral et le cervelet [2] , [6] , [7] .

Le métabolisme du glucose évalué par le [ 18 F]FDG-PET refléterait l’activité synaptique, dont la régulation dépend des interactions fonctionnelles entre les neurones et les astrocytes [8] . Les astrocytes sont d’abondantes cellules gliales du système nerveux central qui adaptent de manière cruciale le métabolisme énergétique à l’activité synaptique et régulent les synapses glutamatergiques. Les neurones glutamatergiques dépendent fortement des astrocytes pour soutenir la synthèse et la libération du glutamate, qui est le neurotransmetteur responsable de 90 % des neurotransmissions excitatrices dans le cerveau humain [9] . Les astrocytes jouent un rôle central dans cette coopération métabolique en captant le glutamate de la fente synaptique et en le convertissant en glutamine via l’enzyme glutamine synthétase. Ce processus facilite non seulement un recyclage efficace du glutamate, mais assure également la reconstitution de la glutamine, qui peut être transportée vers les neurones pour servir de précurseur à la synthèse de neurotransmetteurs d’acides aminés, dont le glutamate. De plus, les astrocytes fournissent des substrats énergétiques aux neurones via la navette lactate astrocytes-neurones, à travers laquelle les astrocytes métabolisent le glucose en lactate et le libèrent pour être utilisé comme carburant important pour le métabolisme neuronal [4] , [9 ] , [ 10 ] . Cet échange de métabolites entre astrocytes et neurones est essentiel au maintien de l’homéostasie synaptique et au soutien de l’activité neuronale. La perturbation de ce couplage métabolique, telle qu’une réduction de l’absorption de glutamate astrocytaire ou une altération de l’apport de lactate aux neurones, peut conduire à une excitotoxicité glutamatergique et à une altération de la neurotransmission et finalement contribuer à un dysfonctionnement cérébral [11] .

Les astrocytes sont également des répondeurs clés aux changements neuroinflammatoires via des actions pro- et anti-inflammatoires [12] . Dans certaines conditions, les astrocytes subissent des changements moléculaires, morphologiques et fonctionnels et acquièrent un état réactif, appelé astrogliose réactive [13] . Les astrocytes deviennent hypertrophiques ou atrophiques [14] , présentant une libération altérée de molécules de signalisation et des changements dans leur capacité à soutenir la fonction neuronale. La neuroinflammation, ainsi que l’activation microgliale et le dysfonctionnement mitochondrial, jouent un rôle dans de nombreux troubles neurologiques, et on pense que ces trois affections sont impliquées dans le COVID long [15] .

Globalement, l’hypométabolisme cérébral rapporté par l’imagerie TEP- [ 18 F]FDG peut être interprété comme résultant de deux mécanismes sous-jacents, sur la base des progrès récents dans le domaine [8] , [16] , [17] :

  • (je)Les astrocytes subissent une utilisation réduite du glucose secondaire à une diminution de l’activité des neurones/synapses, qui sont principalement altérées. Ce mécanisme fonctionnel est non spécifique et couramment observé dans diverses maladies cérébrales, indépendamment du processus pathologique affectant le cerveau.
  • (ii)Les astrocytes subissent un processus plus spécifique principalement lié à leur capacité réduite à absorber le glutamate, entraînant ensuite une diminution de l’apport de lactate aux neurones en tant que source d’énergie clé [9] . Cela conduit à l’accumulation de glutamate dans l’espace extracellulaire, provoquant une interférence avec la neurotransmission normale et aboutissant finalement à une excitotoxicité glutamatergique et à la mort neuronale [16] , [18] . Dans ces cas, la réactivité des astrocytes pourrait être à la fois un signe de leur dysfonctionnement et un facteur contribuant aux effets délétères sur les neurones.

L’hypothèse du long COVID

Nous émettons l’hypothèse que le schéma d’hypométabolisme observé chez les patients COVID longs présentant un brouillard cérébral utilisant le [ 18 F]FDG-PET pourrait être principalement une signature d’une dérégulation glutamatergique liée aux astrocytes ( Fig. 1 ).

Évaluation de l’hypothèse et des données empiriques

Le COVID long est classiquement associé à un dysfonctionnement cognitif décrit comme un brouillard cérébral [19] , caractérisé par un manque de clarté mentale, des difficultés de concentration et une incapacité à se concentrer, les activités cognitives devenant exigeantes. Il est intéressant de noter qu’un lien entre la fatigue cognitive et la dérégulation du glutamate a été suggéré dans d’autres conditions cliniques [20] . Dans une récente étude de spectroscopie par résonance magnétique, Wiehler et ses collègues ont proposé une base neurométabolique pour la fatigue cognitive [20] . Ils ont constaté une augmentation de l’accumulation de substances nécessitant une clairance, y compris le glutamate, lors de tâches cognitives à forte demande par rapport aux tâches à faible demande. Ce niveau élevé de glutamate suggère que l’activation de certaines régions du cerveau est plus exigeante en énergie et plus susceptible au dysfonctionnement des astrocytes. De plus, ce brouillard cérébral semble similaire à celui rapporté comme « chimio-fog » chez les patients atteints de cancer, avec de possibles mécanismes immunologiques communs induits par la tumeur ou son traitement [21] , [22] , impliquant également les astrocytes et l’activation microgliale [23] . Il est intéressant de noter qu’un schéma hypométabolique cérébral FDG-PET similaire à celui du COVID long a été récemment rapporté chez des patients atteints du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires après une thérapie par lymphocytes T avec récepteur d’antigène chimérique, suggérant une inflammation partagée induite par les cytokines [24 ] . De plus, la fatigue a déjà été associée à l’apathie, au dysfonctionnement olfactif et aux troubles cognitifs dans d’autres conditions cliniques, telles que la maladie de Parkinson [25] . Dans cette dernière condition clinique, il est intéressant de noter que les symptômes sont soutenus par un réseau cérébral similaire à celui du COVID long [26] impliquant les deux mêmes modèles présumés de propagation, descendant (« top-down ») du nez au cerveau et ascendant ( « ascendante ») du système nerveux autonome au cerveau.

Concernant les liens entre le mécanisme potentiel relatif à la fatigue cognitive et à l’inflammation induite par les cytokines avec l’hypométabolisme observé chez les patients atteints de COVID long, nous émettons l’hypothèse que la réduction de la capacité d’absorption du glutamate astrocytaire provoquant une accumulation extracellulaire de glutamate pourrait contribuer au brouillard cérébral.

Implications de l’hypothèse et de la discussion

L’hypométabolisme révélé par la TEP-18F]FDG cérébrale est une constatation pathologique habituelle, par exemple dans l’état intercritique d’épilepsie focale qui est associé à des déficits cognitifs [27] . Cet hypométabolisme est réversible après un traitement antiépileptique et est parallèle à la régression d’éventuels symptômes intercritiques, notamment des troubles cognitifs, comme l’illustre l’amnésie épileptique transitoire [28] . Nous remarquons que les bénéfices potentiels de la supplémentation cétogène en triglycérides à chaîne moyenne (MCT) ont été proposés de la même manière à la fois dans l’épilepsie et pour ravitailler le cerveau post-COVID-19 en compensant les défauts du métabolisme du glucose dans les astrocytes et les neurones [29 ] .

Plus globalement, des thérapeutiques agissant sur la neurotransmission glutamatergique sont disponibles et pourraient réduire les symptômes liés à l’excitotoxicité glutamatergique [30] , atténuant éventuellement les conséquences du dysfonctionnement primaire des astrocytes, avec par exemple l’agoniste des récepteurs α 2 A-adrénergiques, la guanfacine et la N-acétylcystéine (NAC) qui sont actuellement sous enquête dans le cadre de longs COVID [31] . Dans une étude récente, une combinaison prometteuse de guanfacine et de NAC a amélioré la fonction cognitive chez 8/12 patients atteints de longue COVID présentant un brouillard cérébral. Les chercheurs ont proposé des hypothèses pour expliquer ce possible mécanisme d’association médicamenteuse, à savoir que certaines régions du cerveau pourraient être plus vulnérables au long COVID avec brouillard cérébral [32] . Cette vulnérabilité pourrait être due aux caractéristiques inhabituelles des synapses dans ces régions qui dépendent principalement des récepteurs NMDA, car ces synapses glutamatergiques sont excitatrices et le glutamate agit sur les récepteurs NMDA postsynaptiques pour activer les neurones. La NAC réduit le stress oxydatif associé à l’activation excessive des récepteurs NMDA, et la guanfacine réduit la signalisation délétère des canaux médiés par le potassium dans les neurones et améliore le déclenchement neuronal [31] . Une autre option à considérer est la mémantine, un inhibiteur des canaux NMDA utilisé pour traiter la maladie d’Alzheimer modérée à sévère, qui réduit l’afflux prolongé de Ca2 + induit par le glutamate dans les neurones et peut aider à atténuer les effets néfastes d’une absorption altérée du glutamate astrocytaire . .

Une autre option thérapeutique consisterait à cibler directement les astrocytes. Comme mentionné, ces cellules sont responsables du maintien de l’homéostasie du glutamate. Ils recyclent le glutamate via son absorption par des transporteurs de glutamate dépendants de Na + de haute affinité (par exemple, le transporteur d’acides aminés excitateurs 2 – EAAT2) et sa conversion en glutamine [34] . Une classe d’antibiotiques β-lactamines a été identifiée comme favorisant l’expression des transporteurs de glutamate et améliorant l’absorption du glutamate par les astrocytes [35] . Il a été démontré que la ceftriaxone stimule non seulement l’absorption du glutamate, mais stimule également l’utilisation du glucose (et le signal concomitant [ 18 F]FDG-PET) dans les astrocytes [8] . La ceftriaxone a été étudiée comme traitement potentiel des événements excitateurs qui se produisent dans le cerveau des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (NCT00349622 ; NCT00718393) [36] . Plusieurs activateurs/inducteurs d’EAAT2 ont été identifiés et pourraient être testés en tant qu’amplificateurs potentiels de l’absorption du glutamate. Ces activateurs/inducteurs EAAT2 sont également des candidats potentiels pour le développement radiopharmaceutique TEP de nouveaux radiotraceurs, ce qui nous aiderait grandement à faire progresser notre compréhension des changements métaboliques cérébraux liés au COVID long et à d’autres affections cérébrales, en particulier d’autres troubles post-infectieux [37 ] . Enfin, la metformine a été récemment suggérée pour prévenir les longs COVID [38] . La metformine est bien connue pour ses effets sur le métabolisme périphérique, mais elle agit également sur le système nerveux central en stimulant la glycolyse et la production de lactate par les astrocytes [39] .

Il est important de reconnaître que notre hypothèse ne fait aucune distinction entre les mécanismes en amont susceptibles d’être impliqués dans le dysfonctionnement des astrocytes. En effet, trois mécanismes principaux, éventuellement concomitants, ont été proposés dans les cas de COVID longue : l’infection directe des astrocytes par le SRAS-CoV-2, une réaction immunitaire déclenchée par un pathogène et une inflammation médiée par les cytokines [22] , [ 40 ] , [ 41] . Selon le premier mécanisme, le SRAS-CoV-2 infecte les astrocytes, provoquant de manière intéressante des changements métaboliques cohérents avec notre hypothèse, et conduisant à un dysfonctionnement neuronal qui contribue aux altérations structurelles et fonctionnelles observées dans le cerveau des patients COVID-19 [40 ] . Cette persistance virale a déjà été rapportée dans d’autres lignées phagocytaires, comme les monocytes [42] , et a été suggérée dans le corps et le cerveau humains après une infection par le SRAS-CoV-2 [43] , [44] . Une étude pré-imprimée utilisant l’imagerie ciblée TEP innovante a rapporté que les symptômes longs du COVID étaient associés à des lymphocytes T activés dans la moelle épinière et la paroi intestinale (45) , avec une détection concomitante de l’ARN cellulaire du SRAS-CoV-2 dans le tissu de la lamina propria rectosigmoïde de tous les patients. . Selon le deuxième mécanisme, une protéine structurelle dérivée du SRAS-CoV-2 pourrait agir comme un contributeur moléculaire associé à l’agent pathogène aux réactions dysimmunitaires et conduire à des lésions vasculaires et à une neuroinflammation [41] . Selon le troisième mécanisme, l’infection par le SRAS-CoV-2 augmente finalement la réactivité microgliale/macrophage [22] , [46] et les cytokines pro-inflammatoires dans la microglie et est associée à un dysfonctionnement mitochondrial [47] , [48] . Il est important de noter que les astrocytes deviennent potentiellement réactifs dans ces trois hypothèses proposées. Il est particulièrement possible que la réponse inflammatoire prolongée et la neuroinflammation observées dans les cas de COVID long puissent entraîner une réactivité des astrocytes et d’éventuels dysfonctionnements métaboliques. La présence d’astrocytes réactifs dans les cas de COVID long suggère l’implication des astrocytes dans le processus pathologique et pourrait potentiellement contribuer aux symptômes neurologiques ressentis par certaines personnes atteintes de long COVID.

Prochaines contributions attendues de l’imagerie moléculaire pour consolider l’hypothèse

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir un lien définitif entre les astrocytes réactifs et le COVID long. Des études supplémentaires utilisant des marqueurs ou des techniques plus spécifiques ciblant la fonction des astrocytes et l’homéostasie du glutamate seront nécessaires pour une compréhension complète des mécanismes sous-jacents et pour le développement de traitements efficaces contre le brouillard cérébral prolongé lié au COVID. Dans ce contexte, les études TEP multitraceurs pour explorer la neuroinflammation pourraient être une stratégie utile pour comprendre la COVID longue, avec des résultats préliminaires concordants [6] , [15] , [49] , [50] , [51] , [52] . Plus précisément, l’imagerie TEP avec un traceur TSPO, utilisée comme indice d’activation microgliale, a révélé une neuroinflammation longitudinale généralisée chez les macaques rhésus infectés par le SRAS-CoV-2 [52] , et une liaison élevée à la TSPO a été associée à des symptômes dépressifs et cognitifs persistants après une première infection . maladie légère à modérée liée au COVID-19. À notre connaissance, aucune étude avec les traceurs TEP MAO-B ou I2BS, utilisés comme indices de réactivité des astrocytes, n’a encore été menée.

En conclusion, notre hypothèse suggère que le schéma d’hypométabolisme du [ 18 F]FDG-PET observé chez les patients atteints de longue COVID présentant un brouillard cérébral pourrait être révélateur d’un dysfonctionnement glutamatergique lié aux astrocytes. Dans cette optique, des approches thérapeutiques ciblant la neurotransmission du glutamate et la fonction des astrocytes pourraient aider à atténuer le dysfonctionnement des astrocytes en cas de COVID long, à améliorer la fatigue cognitive et potentiellement à prévenir d’autres lésions cérébrales.

Divulgation

ERZ siège au conseil consultatif scientifique des prochaines thérapies innovantes (Nintx). ERZ est co-fondateur et membre du conseil scientifique du MASIMA

Financement

Cette recherche n’a reçu aucune subvention spécifique de la part d’organismes de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif.

Éthique

Déclaration de consentement/approbation éthique : non requis.

Déclaration d’intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrent connu ni aucune relation personnelle qui aurait pu sembler influencer le travail rapporté dans cet article.

Les références

Le SRAS-CoV-2 peut causer des dommages durables à la production d’énergie des cellules

En un coup d’œil

  • Le SRAS-CoV-2, le virus responsable du COVID-19, peut causer des dommages durables à la production d’énergie par les mitochondries dans de nombreux organes du corps.
  • Empêcher le virus de détourner la production d’énergie mitochondriale pourrait être une nouvelle façon de prévenir les complications graves de l’infection par le SRAS-CoV-2.

Nouveau coronavirus SARS-CoV-2

Micrographie électronique à balayage colorisée d’une cellule (rouge) infectée par la souche Omicron de particules du virus SARS-CoV-2 (bleu), isolée d’un échantillon de patient. Centre de recherche intégré du NIAID à Fort Detrick, Maryland

Au début de la pandémie de COVID-19, le virus responsable de la maladie, le SRAS-CoV-2, était redouté en raison de ses dommages dévastateurs aux poumons. Mais il est rapidement devenu évident que le virus pouvait infecter les organes et les tissus de tout le corps, notamment le cœur, le cerveau, les reins et les vaisseaux sanguins.

On pensait qu’une grande partie du dysfonctionnement qui en résultait était le résultat d’une inflammation, la réponse du système immunitaire à une infection. Mais la recherche a suggéré que les effets sur les mitochondries pourraient également jouer un rôle dans les lésions organiques causées par l’infection par le SRAS-CoV-2. Les mitochondries sont le moteur des cellules, produisant la majeure partie de l’énergie dont elles ont besoin.

On sait que certaines parties du SRAS-CoV-2 se lient aux protéines des mitochondries. Mais la manière dont cela affecte la fonction mitochondriale n’est pas claire. Le Dr Afshin Beheshti, président de l’équipe de recherche internationale à but non lucratif COVID-19 et chercheur invité au Broad Institute, et le Dr Douglas Wallace de l’hôpital pour enfants de Philadelphie ont dirigé une équipe internationale, comprenant des chercheurs du NIH, pour examiner de plus près le phénomène.

Les chercheurs ont comparé l’expression des gènes mitochondriaux – lorsque les gènes étaient activés – dans des échantillons de tissus prélevés dans le nasopharynx de 216 personnes atteintes du COVID-19 et de 519 personnes non infectées. Ils ont également examiné la fonction mitochondriale dans des échantillons d’autopsie du cœur, des reins, du foie, des poumons et des ganglions lymphatiques de 35 personnes décédées du COVID-19, par rapport à celle de 5 personnes décédées d’autres causes. Les résultats ont été publiés le 9 août 2023 dans Science Translational Medicine .

L’équipe a découvert que l’expression des gènes mitochondriaux impliqués dans la production d’énergie était supprimée dans le nasopharynx lors d’une infection aiguë. Cela a amené les cellules à produire davantage de substances dont le virus a besoin pour se répliquer. Les chercheurs n’ont pas trouvé cette suppression dans les échantillons de tissus pulmonaires prélevés après que le virus ait été éliminé du corps.

Les échantillons de tissus prélevés lors des autopsies du cœur, des reins, du foie et des ganglions lymphatiques ont continué à montrer une suppression de ces gènes mitochondriaux longtemps après que le virus ait été éliminé du corps. La raison de cette répression continue n’est pas claire. Parallèlement à une fonction mitochondriale réduite dans ces tissus, les chercheurs ont constaté une régulation positive des gènes liés au stress cellulaire.

« Le dysfonctionnement continu que nous avons observé dans des organes autres que les poumons suggère que le dysfonctionnement mitochondrial pourrait causer des dommages à long terme aux organes internes de ces patients », explique Wallace.

L’équipe a ensuite utilisé des hamsters et des souris pour suivre la fonction mitochondriale tout au long de l’infection par le SRAS-CoV-2. Ils ont constaté des résultats similaires dans ces modèles animaux. La production d’énergie mitochondriale a été supprimée dans les poumons au début de l’infection par le SRAS-CoV-2, puis a rebondi une fois que le système immunitaire a maîtrisé le virus. Au début de l’infection, l’expression des gènes mitochondriaux a été modifiée dans le cerveau même si aucun SARS-CoV-2 n’y a été détecté, ce qui correspond à une réponse systémique au virus.

Les chercheurs ont également découvert une nouvelle cible potentielle pour le traitement. Ils ont découvert que le SRAS-CoV-2 augmentait l’expression d’une molécule régulatrice appelée miR-2392. Ceci, à son tour, a réduit l’expression des gènes mitochondriaux impliqués dans la production d’énergie.

« La neutralisation de ce microARN pourrait empêcher la réplication du virus, offrant ainsi une option thérapeutique supplémentaire aux patients présentant un risque de complications plus graves liées à la maladie », explique Beheshti.

—par Sharon Reynolds

Liens connexes

Références :  Les gènes mitochondriaux centraux sont régulés négativement lors de l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les rongeurs et les hôtes humains. Guarnieri JW, Dybas JM, Fazelinia H, Kim MS, Frere J, Zhang Y, Soto Albrecht Y, Murdock DG, Angelin A, Singh LN, Weiss SL, Best SM, Lott MT, Zhang S, Cope H, Zaksas V, Saravia -Butler A, Meydan C, Foox J, Mozsary C, Bram Y, Kidane Y, Priebe W, Emmett MR, Meller R, Demharter S, Stentoft-Hansen V, Salvatore M, Galeano D, Enguita FJ, Grabham P, Trovao NS , Singh U, Haltom J, Heise MT, Moorman NJ, Baxter VK, Madden EA, Taft-Benz SA, Anderson EJ, Sanders WA, Dickmander RJ, Baylin SB, Wurtele ES, Moraes-Vieira PM, Taylor D, Mason CE, Schisler JC, Schwartz RE, Beheshti A, Wallace DC. Sci Transl Med. 9 août 2023;15(708):eabq1533. est ce que je: 10.1126/scitranslmed.abq1533. Publication en ligne le 9 août 2023. PMID : 37556555.

DES RÉPONSES IMMUNITAIRES DISTINCTES DÉFINISSENT DEUX TYPES MAJEURS DE COVID LONG

Si les mécanismes biologiques à l’origine des effets à court terme de la Covid-19 sont maintenant connus, il en va tout autrement pour le Covid long. Des scientifiques viennent de montrer que les personnes souffrant de ce syndrome peuvent présenter des réponses immunitaires diverses, fortes ou très faibles selon les cas. Une première étape pour une meilleure prise en charge des patients qui ne présentent pas de trace immunologique apparente d’une infection par le SARS-CoV-2.

Mi-août 2023, selon l’OMS, plus de 769 millions de personnes dans le monde avaient été infectées par le SARS-CoV-2, entraînant plus de 7 millions de décès. À court terme, les manifestations de la Covid-19 sont très variables : la maladie peut aussi bien être asymptomatique qu’entraîner de graves atteintes respiratoires. À long terme, des effets particulièrement invalidants comme une fatigue profonde, des troubles neurologiques, des difficultés respiratoires ou des maux de tête peuvent également persister. Ces symptômes chroniques définissent ce que l’on appelle le Covid long.

Si les mécanismes biologiques à l’origine de la phase aigüe de la maladie sont bien documentés, ceux à l’origine du Covid long restent mal compris. Un dysfonctionnement du système immunitaire est notamment suspecté et pourrait être à l‘origine de la persistance des symptômes. Deux grandes hypothèses sont communément avancées : une réponse immunitaire insuffisante qui empêche l’organisme d’éliminer complètement le virus ou, au contraire, une réponse immunitaire excessive qui entraîne des dommages inflammatoires.

Pour tenter d’y voir plus clair, des scientifiques de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm, en collaboration avec des cliniciens de l’AP-HP, ont analysé chez des patients atteints de Covid long la production d’anticorps et la présence de cellules T antivirales. Résultat ? Près d’un tiers des malades présentent une réponse immunitaire très faible, tandis que les autres montrent une réponse au moins aussi forte que les personnes totalement rétablies de la Covid-19. En d’autres termes, aucune des deux hypothèses ne s’avère exclusive. « Nos résultats suggèrent qu’il existe plusieurs types de Covid long, caractérisés soit par une réponse antivirale insuffisante, soit par une réponse antivirale excessive » explique Lisa Chakrabarti, chercheuse au sein de l’unité « Virus et immunité ».

Hypothèse des deux types majeurs de Covid long

Mieux comprendre les mécanismes du Covid long … et faciliter l’accès aux soins ?

Si ce travail tend à démontrer l’existence de plusieurs types de Covid long, il ouvre par ailleurs la voie à une meilleure prise en charge des personnes présentant ce syndrome. Dans le cadre de cette étude, les scientifiques ont en effet dû mettre en œuvre des tests immunologiques particulièrement sensibles pour détecter une réponse immunitaire chez les patients avec Covid long « faibles répondeurs », pour lesquels le test standard de recherche d’anticorps était négatif. Des traces de réponses ont ainsi été retrouvées chez plus de la moitié des patients qui avaient été classés comme séronégatifs. « S’ils sont validés, ces tests de laboratoire plus sensibles pourraient être utilisés pour aider les patients séronégatifs à documenter leur infection, et permettraient donc de faciliter leur accès aux soins médicaux» affirme Lisa Chakrabarti. Une piste sérieuse pour identifier avec plus de certitude les personnes souffrant du Covid long. Rien qu’en France, un million de personnes seraient concernées par ces symptômes persistants.


Cette étude entre dans le cadre de l’axe scientifique prioritaire maladies infectieuses émergentes du plan stratégique 2019-2023 de l’Institut Pasteur.

Le SARS-CoV-2 est capable d’infecter et de se répliquer dans les macrophages des lésions coronariennes athérosclérotiques, favorisant ainsi l’inflammation de la plaque.

23 août 2023 | COVID-19

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Les auteurs américains ont cherché à savoir si le SARS-CoV-2 infectait directement les plaques d’athérosclérose dans le système vasculaire coronaire. Les résultats ont démontré que le SARS-CoV-2 est capable d’infecter et de se répliquer dans les macrophages des lésions coronariennes athérosclérotiques, favorisant ainsi l’inflammation de la plaque.

Les auteurs ont noté que les complications cliniques du COVID-19 comprennent, entre autres, des événements cardiovasculaires ischémiques tels que l’infarctus aigu du myocarde et l’accident vasculaire cérébral dus à la rupture de plaques d’athérosclérose chroniquement enflammées .Ils ont émis l’hypothèse qu’une puissante activation des macrophages qui infiltrent les vaisseaux artériels, en réponse au virus SARS-CoV-2, pourrait stimuler l’inflammation de la plaque.Par conséquent, cela augmente le risque d’infarctus aigu du myocarde et d’accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de la maladie COVID-19.

À propos de l’étude

Les chercheurs ont analysé des échantillons d’artères coronaires prélevés lors d’autopsies chezhuit personnes décédées chez qui le diagnostic de COVID-19 avait été confirmé par RT-PCR.L’âge moyen des individus était de 69,6 ans (59-84 ans) et 75 % des patients étaient des hommes (6/8). La maladie coronarienne (8/8), l’infarctus du myocarde (1/8) et l’accident vasculaire cérébral ischémique (1/8) ont été enregistrés dans cette cohorte, ainsi que de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire, tels que l’hypertension (8/8), le surpoids ou l’obésité (7/8), l’hyperlipidémie (7/8), le diabète de type 2 (6/8) et l’insuffisance rénale chronique (4/8).

Un pathologiste cardiovasculaire clinique a classé les sections d’artères coronaires provenant de toutes les autopsies en épaississement intimal adaptatif, épaississement intimal pathologique, plaque fibrocalcifiée et fibroathéromes. L’infiltration macrophagique a été identifiée à l’aide d’une coloration immunohistochimique pour le CD68. Un réseau neuronal d’intelligence artificielle a été utilisé pour distinguer la paroi artérielle coronaire de la graisse périvasculaire dans chaque échantillon.

Résultats

Les résultats ont montré que le SARS-CoV-2 était détectable et répliqué dans des lésions athérosclérotiques provenant d’ échantillons d’artères coronaires obtenus chez des patients décédés d’une forme grave de COVID-19. Dans les échantillons de la paroi artérielle coronaire de tous les patients, l’ARN viral du SARS-CoV-2 codant pour la protéine spike a été trouvé dans différentes lésions, y compris l’épaississement intimal adaptatif, l’épaississement intimal pathologique, la plaque fibrocalcifiée et le fibroathérome. Cependant, la réplication du SARS-CoV-2 était la plus élevée dans l’épaississement pathologique de l’intima, qui est une lésion précoce qui évolue vers une plaque d’athérosclérose plus avancée.

Perivascular fat contained a significantly lower amount of the spike protein than the corresponding arterial wall across all samples. It is noteworthy that the vascular and perivascular fat tissue of COVID-19 patients who had acute cardiovascular manifestations accumulated more SARS-CoV-2 viral RNA encoding S protein compared to patients who did not experience cardiovascular complications.

The analysis of the main SARS-CoV-2 receptors and co-factors in the human vasculature revealed that the aorta, coronary, and tibial arteries displayed a similar expression pattern for ACE2, neuropilins (NRP1, NRP2), FURIN, Cathepsin B , and Cathepsin L, compared to the lung. The expression of ACE2 was low in the aorta and tibial artery, but higher in the coronary artery, comparable to the expression of ACE2 in the lung. This suggests that the coronary vasculature may be more susceptible to SARS-CoV-2 viral infection than other vascular beds.

Further analysis showed that SARS-CoV-2 was capable to infect and replicate in macrophages in the coronary vasculature of patients with COVID-19. CD68+ cells expressing the SARS-CoV-2 S protein were significantly higher in the pathological intimal thickening of coronary arteries than in the associated perivascular fat. In addition, pathological intimal thickening contained significantly more cells than other types of lesions and 4.8-fold more cells than corresponding perivascular tissue.

The SARS-CoV-2 infection of human primary macrophages in vitro revealed that cholesterol-loaded macrophages (foam cells), were more susceptible to infection than other macrophages, with a significant accumulation of viral nucleoprotein in these cells. Also, the SARS-CoV-2 preferentially replicated in foam cells compared to other macrophages, leading to accumulation of SARS-CoV-2 viral RNA and viral proteins. This suggests that foam cells are more permissive and susceptible to SARS-CoV-2. It should be noted that atherosclerosis is characterized by the accumulation of foam cells at all stages of the disease, from early pathological intimal thickening to late fibroatheroma lesions.

Increased SARS-CoV-2 entry in cholesterol-loaded macrophages was dependent on neuropilin-1 (NRP-1). NRP-1 blocking reduced the infection of foam cells and other macrophages in vitro, and this effect was twofold greater in foam cells. Furthermore, the viral replication was reduced. This suggests that NRP-1 plays a key role in mediating the SARS-CoV-2 infection of these cells.

Myeloid cells were then divided into two clusters of dendritic cells, three clusters of monocytes/macrophages, one cluster of mixed myeloid cells, and four clusters of macrophages/foam cells. CD16+ monocytes, inflammatory monocyte/macrophages, IL1B dendritic cells, and CD36+ mixed myeloid cells were exclusively present in carotid samples, whereas LYVE1+ macrophages were present in coronary tissue. SPP1+ macrophages were found in both tissues. TREM2 high macrophages were enriched in coronary tissue, while VCAN+ monocytes/macrophages and CD1c+ dendritic cells were enriched in carotid samples.

The plaque assay confirmed a progressive decrease in viral titer in conditioned media from infected macrophages and foam cells over 48 hours. The observed decrease in the levels of SARS-CoV-2 viral RNA showed that even though foam cells and other macrophages were susceptible to SARS-CoV-2 infection, neither macrophages nor foam cells were capable of sustaining a productive viral infection.

Although viral replication was abortive in macrophages and foam cells, it promoted a strong inflammatory response characterized by release of cytokines implicated in the pathogenesis of atherosclerosis and increased risk of cardiovascular events. The most upregulated genes were those involved with antiviral response including interferon (IFN) signaling pathways and antiviral processes by type I and II IFN signaling, the OAS antiviral response, negative regulation of viral replication and viral life cycle, as well as complement activation and cytokine signaling. The ISG15 antiviral signaling, which reduces IFN signaling and is implicated in the hyperinflammatory response associated with COVID-19 severity, was also upregulated in both cell types. Both types of infected macrophages significantly upregulated several pro-inflammatory and proatherogenic cytokine and chemokine genes, including CCL7, TNFSF10, CXCL10, CCL7, and CCL3. The upregulation of genes involved in lipid metabolism was also observed, indicating a reprogramming of lipid metabolism in macrophages in response to the virus.

Researchers also quantified the secretion of cytokines and chemokines that were released in conditioned media. Following infection of foam cells and other macrophages, numerous pro-inflammatory and pro-atherogenic cytokines were released, including IL-6, CCL7, IL-1β, β-NGF, IL-3, LIF, MIF, CXCL-9, IFN-α, and IFN-γ.  The proatherogenic cytokine IL-18 was significantly released by infected macrophages but not foam cells, whereas IFN-α2, a type I IFN response cytokine that inhibits viral replication, was significantly released by infected foam cells but not macrophages. The production of IL-6 is associated with ischemic cardiovascular events, whereas the inhibition of IL-1β reduces secondary cardiovascular events in high-risk individuals following myocardial infarction.

Enfin, un modèle ex vivo d’infection virale d’explants vasculaires humains a démontré que les plaques d’athérosclérose pouvaient être directement infectées par le SARS-CoV-2. L’infection du tissu vasculaire par le SARS-CoV-2 a déclenché une réponse inflammatoire et induit la libération de cytokines pro-athérogènes clés IL-6 et IL-1β, comme cela a été observé dans les macrophages et les cellules spumeuses en culture. Le titre viral a diminué avec le temps, sans qu’aucune particule infectieuse ne soit détectable. Cela suggère une réplication avortée dans les explants vasculaires, similaire aux résultats observés avec les cellules spumeuses et les macrophages in vitro.

Selon les auteurs, cette étude constitue la première preuve que le SARS-CoV-2 se réplique dans les macrophages à l’intérieur des plaques d’athérosclérose dans les coronaires humaines. Étant donné que l’inflammation de la plaque favorise la progression de la maladie et contribue à la rupture de la plaque, ces résultats fournissent la base moléculaire de la façon dont l’infection des lésions coronaires par le SARS-CoV-2 peut contribuer aux manifestations cardiovasculaires aiguës de la maladie COVID-19.Une réponse immunitaire hyperactivée pourrait augmenter le risque à long terme d’événements cardiovasculaires ischémiques chez les patients atteints du COVID-19 et présentant une athérosclérose sous-jacente .

Les auteurs soulignent que l’étude s’est concentrée sur un petit groupe de personnes âgées présentant un COVID-19, une athérosclérose préexistante et de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire, de sorte que ces observations ne peuvent pas être extrapolées à des personnes plus jeunes et en bonne santé.

Référence du journal

Eberhardt N, et al. L ‘infection par le SARS-CoV-2 déclenche des réponses inflammatoires pro-athérogènes dans les vaisseaux coronaires humains.

Les résultats de l’étude ont été publiés sur un serveur de préimpression et font actuellement l’objet d’une évaluation par les pairs. https://doi.org/10.1101/2023.08.14.553245

Energie du Cerveau

Quelle activité demande le plus d’énergie au cerveau ?

PUBLIÉ LE 27 JUIL 2021 À 12H00  MODIFIÉ LE 26 JUILLET 2022PAR C. H.

Crédit photo : SCIL/GETTY IMAGES – QUENTIN GLORIEUX LKB SORBONNE UNIVERSITÉ/ENS – B.BOURGEOIS

Le cerveau dépense à peine plus d’énergie quand on est actif qu’au repos (ici, une tractographie, sorte d’IRM).

En fait, « au repos, notre cerveau est déjà à 85-90 % de son maximum » , renseigne Pierre Magistretti, spécialiste du métabolisme cérébral à l’université du roi Abdallah, en Arabie saoudite.

« Sa consommation énergétique au cours d’une activité particulière augmente peu, de 10 à 15 % seulement.  » Donc, même si le cerveau brûle environ 20 % de l’énergie totale utilisée par le corps, alors qu’il ne compte que pour 2 % de son poids, un effort intellectuel intense n’augmente que marginalement cette consommation. Pour preuve, cette étude publiée en 2009, lors de laquelle l’activité métabolique de 20 joueurs d’échecs a été enregistrée pendant environ 90 minutes : l’énergie dépensée n’était que de 138 kilocalories, contre environ 400 kcal pour 1 heure de jogging.

Démarrage énergivore

Et encore, commente le docteur Fawzi Boumez-beur, de l’Institut des sciences du vivant Frédéric-Joliot, « cette consommation n’était pas uniquement due à l’activité cérébrale. Elle s’explique également par la réponse de l’organisme au stress, à sa mise en alerte » . Aussi, c’est avant tout en début de partie que le cerveau des joueurs consommait le plus d’énergie« L’activité cérébrale augmente donc principalement au démarrage d’une tâche. Ensuite, le cerveau s’habitue : il n’y a plus de nouveautés, d’informations inédites à traiter, l’activité revient presque à son niveau basal » , détaille le chercheur. « Le plus énergivore, pour le cerveau, serait d’être confronté à une situation à la fois très dangereuse et en constante évolution, où le cerveau doit sans cesse ré-analyser les choses, tout en mobilisant les circuits du stress et de la peur, comme un soldat sur un champ de bataille.  » Mais compte tenu des appareillages complexes nécessaires à une telle mesure, impossible de vérifier en situation réelle.

D’après Science & Vie n°1240.

Prédisposition génétique

L’analyse de milliers de patients a permis de découvrir un gène lié au COVID long

La première recherche à l’échelle du génome des facteurs de risque de l’infection à VIH à long terme pourrait ouvrir la voie à des études de plus grande envergure.

Coloured scanning electron micrograph of the SARS-CoV-2 Omicron variant budding from a vero mammalian kidney epithelial cell.
Particules de SARS-CoV-2 (vert), le virus responsable du COVID-19, sur une cellule rénale infectée (rouge).Crédit : Steve Gschmeissner/Science Photo Library

La première recherche de facteurs de risque génétiques pour le COVID long à l’échelle du génome a abouti à un résultat : une séquence d’ADN proche d’un gène appelé FOXP4, qui est actif dans les poumons et dans certaines cellules immunitaires.

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