La vaccination contre la COVID-19 a réduit le risque d’atteintes cardiaques et thromboemboliques post-COVID-19.

Le rôle des vaccins contre la COVID-19 dans la prévention des complications thromboemboliques et cardiovasculaires post-COVID-19 

  1. Núria Mercadé-Besora 3 ,
  2. Xintong Li 1 ,
  3. Raivo Koldé 4 ,
  4. Nhung TH Trinh5 ,
  5. Maria T. Sánchez-Santos 1 ,
  6. Wai Yi homme 1 ,
  7. Elena Roel 3 ,
  8. Carlen Reyes 3 ,
  9. http://orcid.org/0000-0003-0388-3403Antonella Delmestri 1 ,
  10. Hedvig ME Nordeng 7 ,
  11. http://orcid.org/0000-0002-4036-3856Anneli Uusküla 8 ,
  12. http://orcid.org/0000-0002-8274-0357Talita Duarte-Salles 9 ,
  13. Clara Prats2 ,
  14. http://orcid.org/0000-0002-3950-6346Daniel Prieto-Alhambra 9 ,
  15. http://orcid.org/0000-0002-0000-0110Annika M Jödicke 1 ,
  16. Martí Català 1
  17. Correspondance adressée au professeur Daniel Prieto-Alhambra, Pharmaco- and Device Epidemiology Group, Health Data Sciences, Botnar Research Centre, NDORMS, University of Oxford, Oxford, Royaume-Uni ; daniel.prietoalhambra@ndorms.ox.ac.uk

Abstrait

Objectif Étudier l’association entre la vaccination contre le COVID-19 et le risque de complications cardiaques et thromboemboliques post-COVID-19.

Méthodes Nous avons mené une étude de cohorte échelonnée basée sur des campagnes nationales de vaccination utilisant des dossiers de santé électroniques au Royaume-Uni, en Espagne et en Estonie. Le déploiement du vaccin a été regroupé en quatre étapes avec des périodes d’inscription prédéfinies. Chaque étape comprenait toutes les personnes éligibles à la vaccination, sans infection antérieure par le SRAS-CoV-2 ni vaccin contre la COVID-19 à la date de début. Le statut vaccinal a été utilisé comme exposition variable dans le temps. Les résultats comprenaient l’insuffisance cardiaque (IC), la thromboembolie veineuse (TEV) et la thrombose/thromboembolie artérielle (TEA) enregistrées dans quatre fenêtres temporelles après l’infection par le SRAS-CoV-2 : 0 à 30, 31 à 90, 91 à 180 et 181 à 365 jours. . La pondération du chevauchement des scores de propension et l’étalonnage empirique ont été utilisés pour minimiser les confusions observées et non observées, respectivement.

Les modèles Fine-Gray ont estimé les rapports de risque de sous-distribution (sHR). Des méta-analyses à effet aléatoire ont été menées sur des cohortes et des bases de données échelonnées.

Résultats L’étude a porté sur 10,17 millions de personnes vaccinées et 10,39 millions de personnes non vaccinées. La vaccination était associée à une réduction des risques de TEV, d’ETA et d’IC ​​aiguës (30 jours) et post-aiguës de COVID-19 : par exemple, sHR méta-analytique de 0,22 (IC à 95 % 0,17 à 0,29), 0,53 (0,44 à 0,63) et 0,45 (0,38 à 0,53), respectivement, pendant 0 à 30 jours après l’infection par le SRAS-CoV-2, tandis qu’au cours des 91 à 180 jours, le sHR était de 0,53 (0,40 à 0,70), 0,72 (0,58 à 0,88) et 0,61 (0,51 à 0,51 à 0,53). 0,73), respectivement.

Conclusions La vaccination contre la COVID-19 a réduit le risque d’issues cardiaques et thromboemboliques post-COVID-19. Ces effets étaient plus prononcés pour les résultats aigus de la COVID-19, ce qui concorde avec les réductions connues de la gravité de la maladie après une percée par rapport à une infection par le SRAS-CoV-2 non vacciné.

Les fragments du SRAS-CoV-2 peuvent causer des problèmes après une infection

Les chercheurs ont découvert que les fragments du SRAS-CoV-2 laissés après que le système immunitaire ait combattu l’infection peuvent continuer à déclencher des réponses immunitaires.

  • Les résultats aident à expliquer certains aspects inhabituels du COVID-19 et suggèrent une manière jusqu’alors méconnue par laquelle les virus peuvent rendre les gens malades.

Illustration du SARS-CoV-2 se brisant en morceaux.

La destruction du SRAS-CoV-2 ne marque pas toujours la fin du COVID-19. Couronne boréale Studio / Shutterstock

La plupart des cas de COVID-19 sont bénins, mais beaucoup entraînent néanmoins des complications potentiellement mortelles. Les cas graves se caractérisent par une réponse immunitaire hyperactive qui provoque une inflammation dangereuse. Cette inflammation affecte de nombreux tissus et types de cellules différents, y compris ceux non infectés, et ressemble à celle observée dans certaines maladies auto-immunes. On ne sait pas pourquoi le SRAS-CoV-2 peut provoquer une telle inflammation alors que d’autres coronavirus responsables du rhume ne le font pas.

Le système immunitaire combat les virus en décomposant les protéines virales en petits fragments appelés peptides. Une équipe de recherche financée par le NIH, dirigée par le Dr Gerard Wong de l’Université de Californie à Los Angeles, en collaboration avec Richard L. Gallo de l’Université de Californie à San Diego, a étudié si ces peptides pouvaient continuer à activer le système immunitaire. Leurs résultats ont été publiés dans Proceedings of the National Academy of Sciences le 6 février 2024.

L’équipe a utilisé l’apprentissage automatique pour rechercher dans les protéines du SRAS-CoV-2 des fragments qui ressemblent à des molécules appelées peptides antimicrobiens (AMP). Le corps fabrique ces molécules dans le cadre de sa défense contre les infections. Certains AMP peuvent se lier à l’ARN double brin (ARNdb), produit lors de certaines infections virales. Il a été démontré que les complexes AMP-ARNdb qui en résultent déclenchent une inflammation et ont été impliqués dans des maladies auto-immunes telles que le lupus, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Parmi les fragments de type SARS-CoV-2 AMP, l’équipe a recherché ceux qui portaient une forte charge électrique positive. Cela leur permettrait de se lier à l’ARNdb, qui est chargé négativement.

Les chercheurs ont étudié trois fragments du SRAS-CoV-2 qui ressemblaient tous deux aux AMP et présentaient une charge positive importante. Ces fragments ont également été retrouvés dans les voies respiratoires de patients atteints de formes sévères de COVID-19. Les scientifiques ont surnommé ces peptides de type AMP « xénoAMP ». Notamment, le SRAS-CoV-2 contenait plus de xénoAMP potentiels que les coronavirus du rhume. Les xénoAMP du SRAS-CoV-2 imitent également plus fidèlement les véritables AMP que ceux des coronavirus du rhume.

Les XenoAMP se sont liés à l’ARNdb et l’ont amené à former des structures cristallines liquides comme celles formées lorsque les AMP se lient à l’ARNdb. Ces structures avaient la taille et la forme optimales pour se lier à certains récepteurs qui contrôlent la réponse immunitaire innée. Lorsqu’ils ont été testés sur divers types de cellules humaines, les complexes xénoAMP-ARNdb ont amélioré les réponses inflammatoires. Ils ont également déclenché des changements dans l’activité génétique ressemblant à ceux déclenchés par l’infection par le SRAS-CoV-2. Les peptides correspondants d’un coronavirus du rhume ne se sont pas liés et n’ont pas formé de telles structures avec l’ARNdb. Ils n’ont pas non plus augmenté l’inflammation des cellules.

Les chercheurs ont injecté l’un des complexes xenoAMP-dsRNA dans le sang de souris. Après cela, les souris présentaient des taux plus élevés de molécules pro-inflammatoires dans le sang, similaires à ceux observés chez les personnes atteintes de COVID-19. Ils présentaient également des niveaux plus élevés de diverses cellules immunitaires.

Ces résultats pourraient conduire à de nouvelles stratégies pour traiter les cas graves de COVID-19. Ils suggèrent également un moyen de déterminer si les futurs coronavirus pourraient provoquer une inflammation similaire. Plus généralement, ils montrent comment les virus peuvent continuer à affecter l’hôte même après avoir été détruits par le système immunitaire.

« Les manuels nous disent qu’une fois le virus détruit, l’hôte malade « gagne » et différents fragments de virus peuvent être utilisés pour entraîner le système immunitaire en vue d’une reconnaissance future. La COVID-19 nous rappelle que ce n’est pas si simple », explique Wong. « À titre de comparaison, si l’on supposait qu’une fois que la nourriture est digérée dans ses composants moléculaires, ses effets sur le corps cessent, ce serait très libérateur. Je n’aurais pas à m’inquiéter pour la demi-douzaine de beignets à la gelée que je viens de manger. Cependant, cette simple image n’est pas correcte.

—par Brian Doctrow, Ph.D.

INTERFERON- GAMMA un biomarqueur potentiel et une cible pour les thérapies. 

Femme assise sur un canapé dans le noir, plaçant une main sur son front.

Le SRAS-CoV-2 déclenche la production de la protéine antivirale IFN- γ , associée à la fatigue, aux douleurs musculaires et à la dépression. De nouvelles recherches montrent que chez les patients atteints de COVID long, la production d’IFN- y persiste jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent, mettant en évidence un biomarqueur potentiel et une cible pour les thérapies. 

Nous espérons que cela pourrait contribuer à ouvrir la voie au développement de thérapies et à donner à certains patients un diagnostic ferme.Benjamin Krishna

Une étude menée par l’Université de Cambridge identifie la protéine interféron gamma (IFN- γ ) comme biomarqueur potentiel de la fatigue due à la COVID longue et met en évidence un mécanisme immunologique sous-jacent à la maladie, qui pourrait ouvrir la voie au développement de thérapies indispensables et fournir un une longueur d’avance en cas d’une future pandémie de coronavirus. 

L’étude, publiée aujourd’hui dans Science Advances , a suivi un groupe de patients souffrant de fatigue due au long COVID pendant plus de 2,5 ans, pour comprendre pourquoi certains se sont rétablis et d’autres non. 

La longue COVID continue de toucher des millions de personnes dans le monde et fait peser une lourde charge sur les services de santé. Selon l’ONS, environ 1,9 million de personnes rien qu’au Royaume-Uni (2,9 % de la population) souffraient d’un long COVID autodéclaré en mars 2023 . La fatigue reste de loin le symptôme le plus courant et le plus débilitant et les patients attendent toujours un traitement efficace.

L’étude montre que l’infection initiale par le SRAS-CoV-2 déclenche la production de la protéine antivirale IFN- γ , qui est une réaction normale du système immunitaire. Pour la plupart des gens, lorsque leur infection disparaît, les symptômes du COVID-19 cessent et la production de cette protéine s’arrête, mais les chercheurs ont découvert que des niveaux élevés d’IFN- γ persistaient chez certains patients atteints de Long COVID jusqu’à 31 mois.

« Nous avons découvert un mécanisme potentiel sous-jacent au Long COVID qui pourrait représenter un biomarqueur, c’est-à-dire une signature révélatrice de la maladie. Nous espérons que cela pourrait aider à ouvrir la voie au développement de thérapies et à donner à certains patients un diagnostic ferme », a déclaré le co-auteur, le Dr Benjamin Krishna, du Cambridge Institute of Therapeutic Immunology & Infectious Disease (CITIID).

La recherche a commencé en 2020 lorsque le Dr Nyarie Sithole a créé une clinique Long COVID à l’hôpital Addenbrooke de Cambridge, où il a commencé à collecter des échantillons de sang sur des patients et à étudier leur immunologie. Sithole a rapidement obtenu le soutien du Dr Benjamin Krishna et du Dr Mark Wills du département de médecine de l’Université de Cambridge.

« Lorsque la clinique a commencé, beaucoup de gens ne croyaient même pas que le Long COVID était réel », a déclaré le Dr Sithole. « Nous sommes redevables à tous les patients qui se sont portés volontaires pour cette étude, sans le soutien et la participation desquels nous n’aurions évidemment pas réalisé cette étude ».

L’équipe a étudié 111 patients confirmés par COVID admis à l’hôpital CUH d’Addenbrooke, à l’hôpital Royal Papworth et aux fiducies de la fondation Cambridge et Peterborough NHS 28 jours, 90 jours et 180 jours après l’apparition des symptômes. Entre août 2020 et juillet 2021, ils ont recruté 55 patients Long COVID – tous présentant des symptômes graves au moins 5 mois après un COVID-19 aigu – fréquentant la clinique Long COVID d’Addenbrooke.

Les chercheurs ont analysé des échantillons de sang à la recherche de signes de cytokines, de petites protéines essentielles au fonctionnement des cellules du système immunitaire et des cellules sanguines. Ils ont découvert que les globules blancs des individus infectés par le SRAS-CoV-2 produisaient de l’IFN- γ , une molécule pro-inflammatoire, et que cela persistait chez les patients atteints de Long COVID.

Le Dr Krishna a déclaré : « L’interféron gamma peut être utilisé pour traiter des infections virales telles que l’hépatite C, mais il provoque des symptômes tels que fatigue, fièvre, maux de tête, douleurs musculaires et dépression. Ces symptômes ne sont que trop familiers aux patients atteints de Long COVID. Pour nous, c’était une autre preuve irréfutable.

En effectuant des « tests d’épuisement cellulaire », l’équipe a réussi à identifier les types de cellules précis responsables de la production d’IFN- γ . Ils ont identifié des cellules immunitaires appelées lymphocytes T CD8+, mais ont découvert qu’elles nécessitaient un contact avec un autre type de cellules immunitaires : les monocytes CD14+.

Des études antérieures ont identifié les signatures IFN- γ en utilisant différentes approches et cohortes, mais l’accent mis par cette étude sur la fatigue a révélé une influence beaucoup plus forte. De plus, bien que des études antérieures aient remarqué une augmentation des taux d’IFN-y, elles n’ont pas suivi les patients suffisamment longtemps pour observer le moment où ils pourraient redescendre.

L’équipe de Cambridge a suivi sa cohorte Long COVID jusqu’à 31 mois après l’infection. Au cours de cette période de suivi, plus de 60 % des patients ont connu une résolution de certains, sinon de la totalité, de leurs symptômes, ce qui a coïncidé avec une baisse du taux d’IFN- γ .

La vaccination aide les patients atteints de COVID long

L’équipe a mesuré la libération d’IFN- γ chez les patients atteints de Long COVID avant et après la vaccination et a constaté une diminution significative de l’IFN- γ après la vaccination chez les patients dont les symptômes se sont résolus.

« Si le SRAS-CoV-2 continue de persister chez les personnes atteintes de Long COVID, déclenchant une réponse IFN- γ , alors la vaccination pourrait aider à résoudre ce problème. Mais nous devons encore trouver des thérapies efficaces », a déclaré le Dr Krishna.

« Le nombre de personnes atteintes de Long COVID diminue progressivement et la vaccination semble jouer un rôle important à cet égard. Mais de nouveaux cas continuent d’apparaître, et se pose alors la grande question de savoir ce qui se passera lorsque la prochaine pandémie de coronavirus surviendra. Nous pourrions faire face à une autre vague de Long COVID. Comprendre aujourd’hui les causes du Long COVID pourrait nous donner une longueur d’avance cruciale.

Microcoagulation

Certaines études antérieures très médiatisées ont proposé la microcoagulation comme cause principale du Long COVID. Sans exclure un rôle quelconque, ces nouvelles découvertes suggèrent que la microcoagulation ne peut pas être la seule ou la cause la plus importante.

Classification du COVID long

Cette étude soutient que la présence d’IFN- γ pourrait être utilisée pour classer le Long COVID en sous-types qui pourraient être utilisés pour personnaliser le traitement. 

« Il est peu probable que tous les différents symptômes du Long COVID soient causés par la même chose. Nous devons faire la différence entre les gens et adapter les traitements. Certains patients se rétablissent lentement et d’autres restent coincés dans un cycle de fatigue pendant des années. Nous devons savoir pourquoi », a déclaré le Dr Krishna.

Référence

BA Krishna et al., « Libération spontanée, persistante et dépendante des lymphocytes T d’IFN-γ chez les patients qui évoluent vers un COVID long », Science Advances (2024). DOI : 10.1126/sciadv.adi9379

L’exercice provoque des dommages musculaires et une diminution de l’énergie lors d’un long COVID

de Cort Johnson | 9 janvier 2024 | Auto-immune , Cardiovasculaire , Coagulation , COVID-19 , Exercice , Page d’accueil , long COVID , Métabolisme , Monocytes , Muscles , Stress oxydatif , Recherche , Cellules T | 8 commentaires

muscles des bras

L’ESSENTIEL

  • C’est le genre d’étude approfondie que nous – personnes atteintes du syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), de fibromyalgie (FM) et de maladies connexes – espérions qu’une longue COVID déclencherait. Le premier test sur la façon dont les muscles des patients atteints d’une longue COVID réagissaient à l’exercice a révélé des problèmes à chaque instant.
  • Propulsé, en partie, par une subvention Ramsay de l’initiative Solve ME/CFS, le test d’effort de l’étude a révélé des preuves d’une production d’énergie réduite, de problèmes de « ventilation » (déplacement efficace de l’air dans et hors des poumons), de faibles niveaux de CO2 et problèmes d’utilisation de l’oxygène – qui ont tous été découverts dans l’EM/CFS.
  • En creusant dans la structure musculaire, une proportion plus élevée de fibres musculaires glycolytiques ou à contraction rapide hautement fatigables pourrait aider à expliquer pourquoi l’exercice est si difficile pendant un long COVID. (Un résultat similaire a été trouvé dans ME/CFS.)
  • Il n’était pas surprenant, compte tenu de tout cela, que, once pour once, les muscles des patients atteints de longue durée du COVID ne produisaient pas autant d’énergie que les patients guéris du COVID-19. Des niveaux plus faibles d’une enzyme, la succinate déshydrogénase (SDH), ont indiqué, une fois de plus, une activité mitochondriale réduite dans les muscles des patients atteints d’une longue COVID.
  • L’exercice n’a fait qu’empirer les choses. Des preuves de tissus musculaires endommagés et mourants ont été trouvées chez environ un tiers des patients atteints d’une longue COVID. Les études métabolomiques musculaires et sanguines ont révélé des réductions des métabolites associées à la production d’énergie aérobie et une importance accrue accordée au système de production d’énergie anaérobie sale et inefficace.
  • D’autres résultats suggèrent que des problèmes de synthèse lipidique et des niveaux élevés de stress oxydatif pourraient être présents. Tous ces résultats concordent avec ce que nous savons sur l’EM/SFC et mettent tous l’accent sur les effets néfastes de l’exercice.
  • En l’absence de preuve d’une augmentation des protéines du coronavirus dans les muscles, les auteurs ont mis un terme à une hypothèse populaire lorsqu’ils ont conclu que « des facteurs autres que la persistance virale » sont responsables des lésions musculaires. Enfin, le nombre de pas des participants a indiqué que les problèmes musculaires constatés ne pouvaient pas être dus à un déconditionnement.
  • Deux études musculaires majeures réalisées par l’Open Medicine Foundation, dont l’une comprend un test d’effort cardio-pulmonaire (CPET) de 2 jours, nous en diront encore plus sur ce domaine potentiellement clé de la physiopathologie de l’EM/SFC.

Cette étude a fait passer les études sur l’exercice à un niveau supérieur en étudiant les effets de l’exercice sur les muscles.

L’un des dangers auxquels est confronté le domaine de la recherche pendant une longue période de COVID était une trop grande importance accordée au fonctionnement immunitaire et une sous-accent mis sur le métabolisme et la production d’énergie. Même si les études sur l’exercice ont été découvertes assez tôt dans le syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), il a fallu un certain temps pour les intégrer. En effet, certaines découvertes étaient si frappantes qu’elles ont été largement rejetées par les physiologistes de l’exercice extérieurs.

Les résultats des récentes études sur l’exercice invasif de Systrom et des premières études métaboliques de Naviaux et d’autres ont cependant contribué à faire de ces domaines de recherche clés l’EM/SFC. Parce que la longue COVID, selon toute apparence, est probablement d’origine immunitaire, on pourrait voir ces domaines être négligés et on pourrait affirmer qu’ils sont relatifs au travail effectué dans le cadre de l’EM/CFS, mais ils apparaissent régulièrement – ​​et, parfois, produisent des résultats révélateurs.

L’étude, « Les anomalies musculaires s’aggravent après un malaise post-effort en cas de COVID long », a réalisé quelque chose de simple mais brillant que nous n’avions jamais vu auparavant dans l’EM/SFC ou la FM. Compte tenu des problèmes d’effort, il a toujours semblé que quelque chose devait se passer dans les muscles, et en effet, les études sur la fibromyalgie et l’EM/SFC (souvent lamentablement petites) suggèrent que quelque chose se passait, mais personne n’a jamais mis cette idée à l’épreuve ; c’est-à-dire que personne n’a, à ma connaissance, testé jusqu’à présent comment les muscles réagissaient à un défi d’exercice.

Cette petite étude (25 longs contrôles COVID/24 sains) l’a fait. Il a fallu des biopsies musculaires de patients atteints d’une longue COVID (dont aucun n’avait été hospitalisé) et de témoins sains (des personnes qui s’étaient remises du COVID-19) – les ont mis sur un vélo et les ont exercés jusqu’à épuisement (cela ne prend pas longtemps : )) en utilisant un protocole CPET – puis j’ai effectué une autre série de biopsies musculaires et je les ai comparées.

Dirigée par Rob Wust , physiologiste de l’exercice et chercheur en mitochondries, l’étude a été financée par diverses sources, notamment le Patient-Led Research Collaborative for Long COVID et le programme de subventions Ramsay 2022 de Solve ME (!).

L’objectif principal de cette subvention Ramsay était « de découvrir les origines des douleurs musculaires, de la fatigue musculaire extrême et des malaises post-effort chez les patients atteints de Covid long ». Je dirais que les chercheurs ont fait un bon pas dans cette direction. Gagnez une grande victoire pour Solve ME et leur programme Ramsay Grant.

Résultats

Test d’effort cardio-pulmonaire (CPET)

Vint d’abord une analyse CPET standard qui évaluait la façon dont les participants répondaient à l’exercice. Les résultats étaient assez typiques : les patients atteints d’une longue COVID étaient clairement inhibés dans leur capacité à produire de l’énergie (VO2 max, puissance de pointe). Ils présentaient également des problèmes pour faire entrer et sortir l’air de leurs poumons. La capacité de faire entrer et sortir l’air est d’une importance cruciale pendant l’exercice pour éliminer les déchets comme le CO2 et pour fournir aux muscles l’oxygène qui alimente notre principale source d’énergie – le système de production d’énergie aérobie dans nos mitochondries.

dons en hausse pour la santé

Si découvrir des recherches et des traitements de pointe sur l’EM/SFC, la fibromyalgie, le COVID long et les maladies associées vous est utile, veuillez soutenir Health Rising dans sa campagne de collecte de fonds de fin d’année.

Il était donc intéressant de constater une ventilation maximale plus faible (une réduction de la capacité à pomper des quantités normales d’air au pic de l’exercice) et une pression téléexpiratoire maximale plus faible de CO2 (PETC02), suggérant qu’une hyperventilation aurait pu être présente. Cela suggère que les patients atteints d’une longue COVID ont peut-être éliminé trop de CO2 de leur sang. Un niveau trop faible ou trop élevé de quoi que ce soit est dommageable, et de faibles niveaux de CO2 peuvent produire de nombreux symptômes observés dans les cas de COVID longue et d’EM/SFC.

Les niveaux de CO2 n’ont été évalués que récemment dans ME/CFS, mais les résultats ont été frappants. Une étude a révélé que l’hypocapnie (faibles niveaux de CO2) était beaucoup plus fréquente dans l’EM/SFC que dans le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS), et d’autres études ont découvert une hypocapnie dans les cas de COVID longue. La plus grande étude d’exercice jamais réalisée sur l’EM/SFC a révélé plus de problèmes liés aux « échanges gazeux » et aux schémas respiratoires étranges qu’autre chose.

Les auteurs de cette étude suggèrent cependant que le véritable problème réside probablement dans un faible apport en oxygène des muscles et/ou dans des problèmes d’acheminement du sang vers ceux-ci.

Une maladie des échanges gazeux ? Une vaste étude sur les exercices du CDC donne une nouvelle perspective à l’EM/SFC

https://www.healthrising.org/blog/2022/06/25/chronic-fatigue-syndrome-gas-exchange-disease/embed/#?secret=QEYckqKN37#?secret=8Bxsuzoayl

Les lectures de spectroscopie proche infrarouge dans la présente étude sur le long COVID ont indiqué qu’une réduction de « l’extraction périphérique d’O2 » était présente ; c’est-à-dire que les muscles des patients atteints d’un long COVID ne consommaient pas autant d’oxygène (lire l’énergie) que les muscles des témoins sains (patients guéris du COVID-19).

Tous ces résultats concordent avec ceux trouvés dans ME/CFS et la réduction de l’extraction d’O2 à l’aide de la spectroscopie proche infrarouge fournit une belle validation des résultats des exercices invasifs de Systrom indiquant la présence de problèmes d’extraction d’oxygène.

Tout cela était bien, mais ce n’était que le prélude à ce qui allait suivre.

Structure et fonction musculaire

Ensuite, en fouillant dans leurs biopsies, ils ont évalué la structure et le fonctionnement musculaires. Les problèmes liés à l’extraction d’oxygène (lire « énergie ») auraient pu être dus à une réduction des niveaux de vaisseaux sanguins au niveau des muscles, ce qui altérerait le flux de sang riche en oxygène vers les muscles, mais ce n’était pas le problème, ou du moins, ce n’était pas le cas. C’est le problème principal : la densité capillaire et le rapport capillaire/fibre étaient similaires.

(Une tendance (p < 0,08) à la réduction du faible rapport capillaire/fibre, et le fait que le rapport était corrélé avec le VO2 max, suggèrent cependant que quelque chose pourrait se passer.)

En creusant plus profondément dans la structure musculaire, les chercheurs néerlandais ont découvert une proportion plus élevée de fibres glycolytiques hautement fatigables chez les patients atteints de long COVID et une section transversale plus faible de fibres de type I résistantes à la fatigue chez les femmes.

Types de fibres musculaires dans le COVID long

Également connues sous le nom de fibres musculaires de type II ou à contraction rapide, les fibres musculaires glycolytiques sont des fibres musculaires qui fonctionnent très bien pour produire de courtes poussées d’énergie (pensez au sprint), mais sont horribles en endurance.

Ces fibres musculaires n’utilisent pas l’oxygène (ni les mitochondries) pour produire de l’énergie ; ils utilisent plutôt un processus appelé glycolyse, qui produit de l’énergie de manière anaérobie. Non seulement la glycolyse produit beaucoup moins d’énergie que la production d’énergie aérobie, mais elle laisse derrière elle une substance appelée lactate, qui produit de la fatigue et des douleurs musculaires si elle n’est pas rapidement éliminée.

Systrom, Workwell, Visser et d’autres ont trouvé des indications selon lesquelles la production d’énergie aérobie dont nous dépendons pour la grande majorité de notre énergie est dans une certaine mesure interrompue dans l’EM/CFS et le long COVID – ce qui entraîne une plus grande dépendance à l’égard de la production d’énergie anaérobie ou de la glycolyse. . Cela pourrait contribuer à expliquer pourquoi l’effort physique est si fatiguant chez les personnes atteintes de ces maladies.

Cette découverte d’une incidence accrue de fibres musculaires glycolytiques, ou à contraction rapide, chez les patients atteints d’une longue COVID concorde bien avec cette hypothèse, tout comme une étude ME/CFS de 2009 qui a révélé des niveaux accrus de ces fibres « sujettes à la fatigue et coûteuses en énergie ». « fibres musculaires dans l’EM/SFC. De même, une étude sur l’exercice réalisée au Colorado en 2022 a suggéré que des niveaux accrus de fibres musculaires à contraction rapide étaient présents dans les cas de COVID long.

Une étude sur les exercices pendant une longue période de COVID indique un dysfonctionnement mitochondrial et des muscles nerveux

https://www.healthrising.org/blog/2022/05/18/long-covid-exercise-cpet-mitochondria/embed/#?secret=KQn9LeNXUn#?secret=yUvCH9GaqH

Il n’était pas surprenant, compte tenu de tout cela, que, once pour once, les muscles des patients atteints de longue durée du COVID ne produisaient pas autant d’énergie que les patients guéris du COVID-19.

Des niveaux plus faibles d’une enzyme, la succinate déshydrogénase (SDH), impliquée dans les deux parties de la production d’ATP dans les mitochondries – le cycle de l’acide citrique et la chaîne de transport des électrons – étaient une fois de plus logiques compte tenu de l’accent mis sur la glycolyse (qui a lieu en dehors des mitochondries). et les réductions de la production d’énergie musculaire.

Résumant la section sur la structure et la fonction musculaires, les auteurs ont proposé que la capacité d’exercice inférieure observée dans les cas de COVID long était en partie due à une surabondance relative de fibres musculaires glycolytiques (à contraction rapide) « hautement fatigables » et à une activité mitochondriale réduite, peut-être dans concert avec une diminution du flux sanguin vers les muscles et une hyperventilation pendant l’exercice.

Creuser plus profondément : activité mitochondriale et métabolisme

C’était tant mieux, mais avec tant de découvertes éclairantes qui les regardaient en face, pourquoi s’arrêter là ? Ils ont creusé plus profondément et évalué les changements dans les biopsies musculaires ainsi que les signatures métaboliques dans le sang après l’exercice pour voir si l’exercice avait un impact sur la production d’énergie et le métabolisme mitochondriaux.

succinate déshydrogénase

Consultez l’activité SDH sur le côté droit du diagramme. Il a augmenté chez les témoins sains mais a diminué chez les patients atteints d’une longue maladie après l’exercice.

Il est intéressant de noter qu’un test d’effort maximal un jour a réduit la capacité des deux groupes de patients à générer de l’énergie le lendemain, mais les groupes se sont séparés en ce qui concerne la succinate déshydrogénase (SDH), avec une activité SDH chez les patients guéris mais de manière significative pendant la longue période de COVID. les patients. L’activité SDH avait été normale avant l’exercice, mais l’activité réduite de la SDH trouvée chez les patients atteints d’un long COVID suggérait que l’exercice avait réduit l’activité et les niveaux mitochondriaux. augmentant diminuant après l’exercice

Le métabolisme musculairea pris un gros coup. Des résultats similaires entre les patients atteints de COVID long et les témoins sains auraient abouti à des cercles clairs, mais presque tous les cercles associés aux voies de l’acide citrique et de la glycolytique – étaient bleu clair ou bleu foncé – indiquant que des niveaux plus faibles de ces métabolites étaient présents.

métabolisme musculaire et sanguin

Des résultats normaux auraient donné lieu à des cercles clairs… il n’y avait pas beaucoup de résultats normaux.

Le diagramme métabolomique sanguin – qui montrait un mélange de rouge (niveaux élevés de métabolites) et de bleu (niveaux faibles de métabolites) – était différent. Il a montré des niveaux élevés de métabolites glycolytiques – suggérant que la voie anaérobie glycolytique (comme suspecté) avait été activée – mais de faibles niveaux de métabolites associés au Krebs ou au citrique – suggérant (comme suspecté) que la production d’énergie aérobie avait été inhibée par l’effort.

Même au repos, des carences mitochondriales se sont produites avec des niveaux inférieurs de plusieurs métabolites clés (dont le glutamate, le FAD+, l’alpha-cétoglutarate et l’acide citrique) associés à l’acide citrique ou au cycle de Krebs. A noter que le but du cycle de Krebs est d’apporter du FAD+ et du NADH à la chaîne de transport d’électrons (qui produit alors de l’ATP). L’alpha-cétoglutarate et l’acide citrique sont des métabolites intermédiaires dans ce cycle. L’hypothèse Itaconate de Robert Phair prédit qu’ils seront faibles en EM/SFC, et donc ils se trouvaient dans les muscles des patients atteints d’une longue COVID.

L’hypothèse du shunt Itaconate – Pourrait-elle expliquer les problèmes énergétiques et le PEM dans l’EM/CFS ?

https://www.healthrising.org/blog/2023/12/23/itaconate-shunt-hypothesis-chronic-fatigue-syndrome-fatigue/embed/#?secret=U6FcQXd4su#?secret=X7NsxFvDkg

Le rapport réduit de l’acide citrique (produit dans les mitochondries par le cycle de Krebs) au lactate (produit par la glycolyse en dehors des mitochondries) dans le muscle squelettique a indirectement validé les niveaux accrus de fibres musculaires glycolytiques à contraction rapide, indiquant que la voie de production d’énergie anaérobie était davantage souligné chez les patients atteints d’une longue COVID.

De même, des concentrations plus faibles de créatine – un acteur clé dans la production d’énergie, en particulier lors d’un exercice intense – dans les muscles des patients atteints d’une longue COVID suggèrent que des problèmes de production d’énergie, en particulier pendant l’exercice, étaient présents. Certaines personnes ont utilisé la créatine pour lutter contre les malaises post-effort dans l’EM/SFC et la créatine a également été proposée pour une utilisation dans les cas de COVID long .

Malaise Busters post-effort pour ME/CFS, FM et maintenant Long COVID – Take II

https://www.healthrising.org/blog/2022/09/05/post-exertional-malaise-pem-chronic-fatigue-fibromyalgia-long-covid/embed/#?secret=l2KUrUaNj6#?secret=9PR4MMeP7H

D’autres résultats suggèrent des problèmes de synthèse lipidique et des niveaux élevés de stress oxydatif pourraient être présents.

L’idée selon laquelle les microcaillots pourraient bloquer la circulation sanguine vers les muscles et d’autres organes a retenu beaucoup d’attention. L’étude a effectivement trouvé des protéines amyloïdes (protéines de forme étrange et difficiles à décomposer) en concentrations plus élevées dans le muscle squelettique des patients atteints d’une longue COVID, mais elles ne semblent pas bloquer la circulation sanguine.

Resia Pretorius – à l’origine de l’hypothèse des microcaillots – a réagi à cette découverte avec inquiétude en déclarant : « Cela signifie que les microcaillots peuvent en fait avoir voyagé à travers le système vasculaire endommagé jusqu’au muscle. Ce qui est effrayant, mais peut-être très significatif, c’est que cela pourrait également se produire dans d’autres tissus.

Ils n’ont pas non plus trouvé de preuves de faibles niveaux d’oxygène dans les muscles (hypoxie). Pourtant, il n’était pas clair pourquoi des niveaux accrus d’amyloïdes avaient été trouvés chez les patients atteints de longue durée de COVID ni quel effet ils pourraient avoir.

En fouillant dans la structure des fibres musculaires, ils ont découvert qu’un pourcentage plus élevé de patients atteints d’une longue maladie (36 % !) présentaient des fibres musculaires atrophiées et mortes après l’exercice. Il semble que l’exercice ait incité les macrophages (CD68+) et les lymphocytes T CD3+ à envahir les muscles – ce qui, selon Akiko Iwasaki, est rarement observé dans les muscles sains et pourrait indiquer qu’une réponse auto-immune s’est produite.

Fibres musculaires mortes

Fibres musculaires mortes et atrophiées chez les patients COVID longs après l’exercice.

Malgré les preuves d’infiltration de cellules immunitaires, ils n’ont pas réussi à en trouver la raison. Des niveaux élevés de stress oxydatif auraient pu fragmenter les mitochondries, attirant ainsi les cellules immunitaires, mais ni cela ni aucun signe de dégradation musculaire n’ont été trouvés. Le virus SARS-CoV-2 ne semble pas non plus être responsable : des niveaux similaires de protéine nucléocapside du SARS-CoV-2 ont été trouvés dans les deux groupes.

Leur conclusion selon laquelle « des facteurs autres que la persistance virale » sont responsables des lésions musculaires trouvées se heurte à l’hypothèse selon laquelle la persistance virale déclenche un long COVID. Ce n’est peut-être pas une mauvaise conclusion pour les maladies post-infectieuses comme l’EM/SFC, qui seraient confrontées à la nécessité de déterminer quels virus ou agents pathogènes persistaient. Quoi qu’il en soit, la raison de l’atrophie des fibres musculaires induite par l’exercice restait un mystère.

Enfin, cette étude a utilisé un accéléromètre pour évaluer le nombre de pas. Elle a révélé que même si les patients atteints d’une longue maladie étaient plutôt sédentaires (~ 4 000 pas/jour), ils n’étaient pas alités et le déconditionnement ne pouvait pas expliquer les résultats ; en effet, l’atrophie musculaire associée au déconditionnement n’a pas été retrouvée.

Dans l’ensemble, cette étude musculaire a révélé des problèmes à pratiquement chaque instant et a cimenté l’idée selon laquelle un exercice intense est nocif. Les résultats de l’étude – qui suscitent beaucoup d’attention – devraient aider les médecins et autres à comprendre que les prescriptions d’exercices ne sont pas la solution. (On se demande à quoi pense l’initiative RECOVER avec son essai clinique sur l’exercice…)

Le chercheur principal, Rob Wust, a déclaré au Guardian : « Cela confirme vraiment qu’il y a quelque chose à l’intérieur du corps qui ne va pas avec la maladie. Cela endommage vos muscles, cela aggrave votre métabolisme et cela peut expliquer pourquoi vous ressentez des douleurs musculaires et de la fatigue jusqu’à des semaines après l’exercice. » David Putrino du Mont Sinaï a déclaré à NPR « Je ne pense pas que le message ait été assez fort. . Il est très clair que ce n’est pas une réponse typique à l’exercice.

Tout en soulignant qu’une prescription d’exercices progressifs peut aider , David Systrom a déclaré : « Vous ne pouvez pas simplement demander à ces patients d’aller au gymnase et de résoudre le problème. » De son côté, David Putrino prescrit ce qu’on appelle une « rééducation autonome ». . une fois que les interventions médicales appropriées ont aidé

L’ampleur des résultats – issus de tissus privés d’énergie et de mitochondries épuisées – a impressionné l’un des auteurs de l’étude. Braeden Charlton a qualifié l’ épuisement énergétique de « très profond », et a déclaré : « Nous le constatons pour pratiquement tous les paramètres que nous mesurons. » et a déclaré que « les mitochondries fonctionnent à une capacité considérablement réduite par rapport aux personnes en bonne santé »

Les auteurs ont noté que le malaise post-effort est spécifique du COVID long et du syndrome d’encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC), et ont proposé qu’une physiopathologie similaire existe dans ces deux maladies.

Notez que malgré le fait que l’exercice ait produit un malaise post-effort chez chaque patient atteint de longue durée de COVID, une « hétérogénéité considérable » est apparue dans les résultats des tests. Une tendance similaire dans ME/CFS suggère que plusieurs voies peuvent conduire à la même conclusion : réduction de la production d’énergie et PEM.

Des études musculaires majeures en cours avec l’aimable autorisation de l’Open Medicine Foundation sur l’EM/SFC

L’  Open Medicine Foundation mène actuellement deux études majeures sur les muscles sous la direction de David Systrom et Wenzhong Xiao. L’une consiste en une analyse approfondie (génomique, protéomique, métabolomique, phosphoprotéomique, analyse ultrastructurale, marqueurs mitobiogénétiques) d’  échantillons musculaires provenant de patients atteints d’EM/SFC .

La prochaine étude ira encore plus loin que cette longue étude COVID et prélèvera des échantillons musculaires lors d’un test d’effort CPET de deux jours .  Entre autres choses, il évaluera également les niveaux de citrate synthase (que Systrom a déjà trouvé épuisée dans l’EM/CFS), l’expression des gènes, les métabolites et les protéines dans les muscles, ainsi que le fonctionnement mitochondrial, les cytokines, l’expression des gènes, les métabolites et les protéines. Dans le sang. Compte tenu de ce que nous venons de voir avec l’étude longue durée sur la COVID, il s’agit en effet d’une étude qui arrive à point nommé. avant et après un

Conclusion

L’étude a révélé des signes de lésions musculaires et d’épuisement d’énergie à pratiquement chaque instant.

Des études suggèrent que la production d’énergie est altérée en cas de COVID long, mais nous ne savions pas si les muscles eux-mêmes étaient touchés. Il semble que ce soit le cas. Le premier test sur la façon dont les muscles des patients atteints d’une longue COVID réagissaient à l’exercice a révélé des problèmes à chaque instant.

Propulsé en partie par une subvention Ramsay de l’initiative Solve ME, le test d’effort de l’étude a révélé des preuves d’une production d’énergie réduite, de problèmes de « ventilation » faisant entrer et sortir efficacement l’air des poumons, de faibles niveaux de CO2 et de problèmes d’utilisation de l’oxygène – le tout. dont ont été trouvés dans ME/CFS.

Creuser dans la structure musculaire une proportion plus élevée de fibres musculaires glycolytiques ou à contraction rapide hautement fatigables pourrait aider à expliquer pourquoi l’exercice est si difficile pendant une longue COVID. (Un résultat similaire a été trouvé dans ME/CFS.)

Il n’était pas surprenant, compte tenu de tout cela, que les muscles des patients atteints de longue durée du COVID ne produisaient pas autant d’énergie que les patients guéris du COVID-19. Des niveaux plus faibles d’une enzyme, la succinate déshydrogénase (SDH), ont indiqué, une fois de plus, une activité mitochondriale réduite dans les muscles des patients atteints d’une longue COVID.

L’exercice n’a fait qu’empirer les choses. Des preuves de tissus musculaires endommagés et mourants ont été trouvées chez environ un tiers des patients atteints d’une longue COVID. Les études métabolomiques musculaires et sanguines ont révélé des réductions des métabolites associées à la production d’énergie aérobie et une importance accrue accordée au système de production d’énergie anaérobie sale et inefficace. D’autres résultats suggèrent que des problèmes de synthèse lipidique et des niveaux élevés de stress oxydatif pourraient être présents.

En l’absence de preuve d’une augmentation des protéines du coronavirus dans les muscles, les auteurs ont mis un terme à une hypothèse populaire lorsqu’ils ont conclu que « des facteurs autres que la persistance virale » sont responsables des lésions musculaires.

Enfin, le nombre de pas des participants a indiqué que les problèmes musculaires constatés ne pouvaient pas être dus à un déconditionnement.

Deux études musculaires majeures réalisées par l’Open Medicine Foundation, dont l’une comprend un test d’effort cardio-pulmonaire (CPET) de 2 jours, nous en diront encore plus sur ce domaine potentiellement clé de la physiopathologie de l’EM/SFC.

Rémission des formes sévères de COVID longue suite à des perfusions d’anticorps monoclonaux (MCA)

Rémission des formes sévères de COVID longue suite à des perfusions d’anticorps monoclonaux (MCA) : rapport sur les cas indicateurs et appel à des recherches ciblées

article original :
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073567572300534X?via%3Dihub=&t=DfApNlScovsKXGQ3_XCT3Q&s=09

Points forts

  • •Pendant longtemps, le COVID-19 reste paralysant pour des millions de personnes et leurs familles dans le monde.
  • •Les trois premiers cas index de rémission thérapeutique complète sont rapportés ici.
  • •Chaque rémission complète s’est produite en une semaine de perfusion d’anticorps monoclonaux.
  • •La rémission s’est produite malgré des antécédents, un sexe, un âge et une durée de maladie différents.
  • •Cela a des implications mécanistes pour le traitement d’autres maladies chroniques post-virales.

Traitement de 95 patients post-Covid par ISRS

Abstract

article complet : https://www.nature.com/articles/s41598-023-45072-9

Après une infection au Covid-19, 12,5 % développent le syndrome post-Covid (PCS). Les symptômes indiquent de nombreux systèmes organiques affectés. Après un an, la fatigue chronique, la dysautonomie et les troubles neurologiques et neuropsychiatriques prédominent. Dans cette étude, 95 patients PCS ont été traités avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). Cette étude a utilisé un questionnaire exploratoire et a révélé que les deux tiers des patients avaient une réponse raisonnablement bonne à forte aux ISRS, plus d’un quart des patients avaient une réponse modérée, tandis que 10 % n’ont signalé aucune réponse. Dans l’ensemble, les patients ont constaté une amélioration substantielle de leur bien-être. Le brouillard cérébral et la surcharge sensorielle ont le plus diminué, suivis par la fatigue chronique et la dysautonomie. Les résultats ont été mesurés à l’aide de trois mesures différentes fortement corrélées les unes aux autres. La réponse aux ISRS dans des conditions PCS a été expliquée par sept mécanismes neurobiologiques possibles basés sur la littérature récente sur le PCS intégrée aux connaissances déjà existantes. L’interaction biochimique sous-jacente entre divers systèmes de neurotransmetteurs et certaines parties du système immunitaire, ainsi que leur dérégulation dans le PCS, sont importantes pour comprendre ces mécanismes. Le lien principal semble être la voie métabolique de la kynurénine (KP), qui interagit largement avec le système immunitaire. Le KP utilise le même précurseur que la sérotonine : le tryptophane. Le KP est hyperactif dans le PCS ce qui entretient l’inflammation et qui provoque un manque de tryptophane. Enfin, des pistes potentielles de recherche future pour faire progresser cette ligne de recherche clinique sont discutées.

Les conséquences sur la santé à long terme, les mécanismes physiopathologiques et la prise en charge multidisciplinaire du COVID long

article complet: https://www.nature.com/articles/s41392-023-01640-z#Sec16

Abstrait

Il y a eu des centaines de millions de cas de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère. Avec la population croissante de patients guéris, il est crucial de comprendre les conséquences à long terme de la maladie et les stratégies de prise en charge. Bien que la COVID-19 ait été initialement considérée comme une maladie respiratoire aiguë, des preuves récentes suggèrent que des manifestations, notamment celles des systèmes cardiovasculaire, respiratoire, neuropsychiatrique, gastro-intestinal, reproducteur et musculo-squelettique, peuvent persister longtemps après la phase aiguë. Ces manifestations persistantes, également appelées COVID long, pourraient avoir un impact sur tous les patients atteints de COVID-19, quel que soit le spectre de gravité de la maladie. Ici, nous passons en revue de manière exhaustive la littérature actuelle sur la COVID longue, en soulignant sa compréhension épidémiologique, l’impact des vaccinations, les séquelles spécifiques à certains organes, les mécanismes physiopathologiques et les stratégies de prise en charge multidisciplinaires. Par ailleurs, l’impact de facteurs psychologiques et psychosomatiques est également souligné. Malgré ces découvertes cruciales sur la COVID longue, les stratégies diagnostiques et thérapeutiques actuelles basées sur l’expérience antérieure et les études pilotes restent inadéquates, et des essais cliniques bien conçus devraient être prioritaires pour valider les hypothèses existantes. Ainsi, nous proposons les principaux défis concernant les lacunes en matière de connaissances biologiques et les remèdes efficaces, ainsi que discutons des recommandations correspondantes.

Liens entre les syndromes post infectieux

L’ESSENTIEL

  • L’article original: https://www.healthrising.org/blog/2023/10/24/serotonin-surprise-long-covid-chronic-fatigue-syndrome/
  • Nous commençons à voir des études vraiment approfondies ; des études capables d’aller au-delà des résultats initiaux et de les développer considérablement. C’est évidemment le résultat de groupes de recherche disposant des ressources et du temps nécessaires pour véritablement retracer les résultats. C’est quelque chose que nous n’avons pas vraiment eu avec l’EM/SFC, mais que nous avons parfois avec le long COVID – et cela signifie que les choses peuvent aller beaucoup plus rapidement.
  • C’est une étude longue et compliquée – tant mieux ! Le groupe de recherche de plus de 50 ans a utilisé la métabolomique pour évaluer ce qui se passait pendant une longue période de COVID, puis une série d’études sur des souris pour approfondir les résultats.
  • Constatant que la sérotonine était le seul métabolite important à être régulé négativement chez les patients atteints d’une longue COVID, ils ont infecté des souris avec plusieurs virus différents et les ont exposées à un mime viral – et ont également découvert (et voilà) des niveaux de sérotonine réduits chez elles également.
  • Cela les a incités à évaluer la principale réponse antivirale dans les cellules – le système interféron – et à trouver des preuves de son activation élevée. (Voir le blog pour des preuves de régulation positive de l’interféron dans l’EM/SFC.) Ensuite, ils ont demandé si le système d’interféron activé pouvait interférer avec la production du précurseur de la sérotonine – le tryptophane. Revenant aux souris, ils ont demandé si une infection pouvait interférer avec la production de tryptophane – et c’était le cas.
  • Jusqu’ici tout va bien… Mais comment le tryptophane a-t-il été épuisé ? Passons maintenant à la principale source de tryptophane dans le corps : l’intestin. Une analyse de l’expression génique des tissus intestinaux a révélé une forte régulation positive des gènes associés à l’inflammation et aux infections virales. « Remarquablement », ont-ils déclaré, les fonctions des gènes « le plus significativement diminuées » par le mime viral étaient impliquées dans ; c’est-à-dire que l’infection semblait avoir affecté la capacité de leurs cellules à absorber le tryptophane, en particulier. le métabolisme des nutriments, y compris l’absorption des acides aminés (le tryptophane est un acide aminé)
  • Les choses s’échauffaient vraiment maintenant. Se demandant si une supplémentation en tryptophane pourrait aider, ils ont découvert qu’un régime spécial (contenant un dipeptide glycine-tryptophane) et/ou une supplémentation avec le précurseur de la sérotonine, le 5-hydroxytryptophane (5-HTP), ramenaient les niveaux de sérotonine à la normale.
  • Les auteurs ont conclu que « collectivement, ces données démontrent que l’inflammation induite par l’ARN viral altère l’absorption intestinale du tryptophane, ce qui provoque une déplétion systémique de la sérotonine ». Notez qu’ils ne parlent pas seulement du coronavirus… cette découverte pourrait concerner tous les événements infectieux – ce qui, bien sûr, signifie qu’elle pourrait s’appliquer à l’EM/SFC.
  • Ensuite, les « organoïdes » de l’intestin grêle fabriqués – des organes miniaturisés dérivés de cellules souches ou de tissus pour étudier les effets d’une attaque virale simulée sur les tissus intestinaux. De manière assez remarquable, les organoïdes ont répondu par une régulation négative du récepteur ACE2 – qui a été impliqué à la fois dans le COVID long et dans l’EM/SFC.
  • Le récepteur ACE2 est associé au paradoxe « rénine-angiotensine-aldostérone », qui rend impossible l’augmentation du volume sanguin dans l’EM/SFC à des niveaux normaux, mais jusqu’à récemment, il a été largement ignoré. Cependant, une dérégulation de l’ACE2 pourrait également produire une inflammation, frapper les mitochondries, provoquer une fibrose, inhiber la réparation musculaire, endommager les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins, produire une vasoconstriction (rétrécissement) dans les vaisseaux sanguins, augmenter les niveaux de stress oxydatif, réduire les niveaux. d’oxyde nitrique – un vasodilatateur important et ayant un impact sur la flore intestinale.
  • Surtout, cette étude suggère que cela pourrait expliquer pourquoi cela a été gâché dans ME/CFS. toute infection pourrait déréguler le récepteur ACE2,
  • Les auteurs ont également montré à quel point de faibles niveaux de sérotonine pourraient avoir un impact sur le nerf vague. Les auteurs sont finalement devenus conservateurs, proposant que la supplémentation (5-HTP) et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine pourraient contribuer à augmenter les niveaux de sérotonine. Ils commencent à tester l’efficacité de la fluoxétine (Prozac) et éventuellement du tryptophane.
  • Comparez cela, cependant, à un article de 2021 axé sur le dysfonctionnement de l’ACE2 qui proposait d’utiliser l’escitalopram, la coenzyme Q10 et le nicotinamide adénine dinucléotide pour restaurer le fonctionnement endothélial, suggérait d’essayer les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (ARA), les membranes des globules graisseux (MFGM), le b-glucane et la metformine pour restaurer la santé intestinale et les médicaments appelés sénothérapies (dasatinib, hyperoside, quercétine, fistein, Navitoclax) pour avoir un impact sur la mort cellulaire et le vieillissement.)
  • (Bien que les auteurs ne l’aient pas mentionné, il a été démontré que le virus Epstein-Barr – qui est couramment réactivé dans l’EM/SFC – a également un impact sur les niveaux de sérotonine.)
  • Enfin, les auteurs ont proposé que l’épuisement de la sérotonine relie les quatre cavaliers de l’apocalypse du long COVID (persistance virale, inflammation chronique, hypercoagulabilité et dysfonctionnement autonome).
  • L’étude a attiré beaucoup d’attention médiatique et a été bien accueillie par les principaux chercheurs travaillant depuis longtemps sur la COVID. Comme de nombreux résultats ont été obtenus lors d’études sur des souris, ils doivent être vérifiés chez l’homme (si possible) et des études plus vastes doivent être réalisées. Mais pour l’instant, la « surprise sérotoninergique » fait des vagues.

LE VIRUS SARS-COV-2 EST CAPABLE DE SE DÉPLACER À L’INTÉRIEUR DES NEURONES ET D’INFECTER LE CERVEAU

L’apparition des différents variants du SARS-CoV-2 a fait émerger une variabilité de profils cliniques et de symptômes chez les patients. Pour la première fois, des chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur et d’Université Paris Cité ont mis en évidence, dans un modèle animal, une caractéristique commune à plusieurs variants du SARS-CoV-2 : la capacité à infecter le système nerveux central. L’étude confirme par ailleurs que le SARS-CoV-2 est capable d’infecter des neurones humains in vitro, et de se déplacer à l’intérieur des axones, les prolongements de la cellule nerveuse qui conduisent l’information. Ces résultats ont été publiés le 26 juillet 2023 dans la revue Nature Communications.

Les symptômes neurologiques associés à une infection au SARS-Cov-2 ont changé au cours de l’évolution du virus et de l’apparition de nouveaux variants. Si au début de la pandémie de Covid-19, l’anosmie était identifiée comme l’un des symptômes caractéristiques d’une infection, ce même symptôme s’est trouvé moins fréquent avec les infections au variant Omicron/BA.1. La variabilité des symptômes est-elle le signe d’une affinité plus ou moins forte du SARS-CoV-2 pour le système nerveux ?

Dans cette étude, les chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur et d’Université Paris Cité ont montré chez un modèle animal, qu’un panel de variants d’intérêt du SARS-CoV-2 (la souche originale du virus, détectée pour la première fois à Wuhan et les variants Gamma, Delta et Omicron/BA.1) peuvent accéder au système nerveux central et qu’ils y sont localisés pendant la phase aigüe de l’infection.

Les scientifiques ont ainsi observé que tous ces variants envahissent le système nerveux central et infectent les bulbes olfactifs, une structure située dans la boite crânienne qui traite les informations olfactives et les transmet au cortex. « Dans cette étude, nous montrons que l’infection des bulbes olfactifs est systématique et n’est pas liée à un variant en particulier, ni à une manifestation clinique en particulier, comme la perte d’odorat par exemple. » explique Guilherme Dias de Melo, premier auteur de l’étude et chercheur dans l’unité Lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie à l’Institut Pasteur. Les chercheuses et chercheurs ont par ailleurs identifié dans le virus ancestral (Wuhan), une séquence génétique liée à l’anosmie. Lorsque cette séquence génétique, codant pour la protéine ORF7ab, est supprimée ou tronquée comme chez certains variants chez lesquels l’anosmie est moins présente, l’incidence de la perte d’olfaction chez des animaux infectés est réduite sans modifier la neuro-invasion via les bulbes olfactifs. « Cela tend à prouver que l’anosmie et l’infection des neurones sont deux phénomènes décorrélés » indique Guilherme Dias de Melo. « Il est tout à fait possible, si on suit ce raisonnement, qu’une infection même asymptomatique – et donc bénigne cliniquement – soit caractérisée par une diffusion du virus dans le système nerveux. »

Les scientifiques ont ensuite cherché à comprendre de quelle manière le SARS-CoV-2 réussit à parvenir jusqu’aux bulbes olfactifs, les neurones semblant être une voie idéale. Un système de culture cellulaire en microfluidique in vitro leur a permis d’obtenir des neurones humains organisés de manière particulière. Les neurones sont ainsi orientés de façon à pouvoir observer finement le transport des molécules à l’intérieur de l’axone[1].

Grâce à cette méthode, les scientifiques ont constaté qu’une fois à l’intérieur du neurone, le virus est capable de se déplacer dans les deux directions de l’axone [1] : en direction antérograde, c’est-à-dire du corps cellulaire vers les terminaisons de l’axone, ou en direction rétrograde, des axones vers le corps cellulaire. « Le virus semble exploiter efficacement les mécanismes physiologiques du neurone pour se déplacer dans les deux sens. Les variants du SARS-CoV-2 que nous avons étudiés, variant ancestral Wuhan, Gamma, Delta et Omicron/BA.1, infectent les neurones in vitro et sont capables de se déplacer le long des axones  ».

« A travers cette étude, nous avons caractérisé le neurotropisme du SARS-CoV-2. Pour tous les variants étudiés, l’infection cérébrale via les bulbes olfactifs semble être une caractéristique commune des SARS-CoV-2 » conclut Hervé Bourhy, dernier auteur de l’étude et responsable de l’unité Lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie à l’Institut Pasteur. « La prochaine étape sera de comprendre, chez le modèle animal, si le virus est capable de persister dans le cerveau au-delà de la phase aiguë de l’infection et si la présence du virus peut induire une inflammation persistante et occasionner les symptômes persistants décrits dans les cas de Covid long, comme l’anxiété, la dépression et le brouillard cérébral. »

Ces travaux ont été financés par les organismes cités plus haut, ainsi que la FRM, l’ANRS-MIE et Human Brain Project.

[1] Chaque neurone est muni d’un axone, un prolongement unique et fin de la cellule, qui conduit le signal électrique jusqu’à la cellule suivante (neurone ou muscle).


Source :

Neuroinvasion and anosmia are independent phenomena upon infection with SARS-CoV-2 and its variants, Nature Communications26 juillet 2023

Guilherme Dias de Melo1, Victoire Perraud, Flavio Alvarez2,3§, Alba Vieites-Prado, Seonhee Kim1, Lauriane Kergoat1, Anthony Coleon1, Bettina Salome Trüeb5, Magali Tichit6, Aurèle Piazza7, Agnès Thierry7, David Hardy6, Nicolas Wolff2, Sandie Munier8, Romain Koszul7, Etienne Simon-Lorière9, Volker Thiel10, Marc Lecuit11,12, Pierre-Marie Lledo13, Nicolas Renier4, Florence Larrous1#, Hervé Bourhy1#*

1 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Lyssavirus Epidemiology and Neuropathology Unit, F-75015 Paris, France
2 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Channel Receptors Unit, F-75015 Paris, France
3 Sorbonne Université, Collège Doctoral, F-75005 Paris, France
4 Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière, Laboratoire de Plasticité Structurale, Sorbonne Université, INSERM U1127, CNRS UMR7225, 75013 Paris, France
5 Institute of Virology and Immunology (IVI), Bern, Switzerland; Department of Infectious Diseases and Pathobiology, Vetsuisse Faculty, University of Bern, Bern, Switzerland
6 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Histopathology Platform, F-75015 Paris, France
7 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Spatial Regulation of Genomes Laboratory, F-75015 Paris, France
8 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Molecular Genetics of RNA viruses Unit, F-75015 Paris, France
9 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Evolutionary Genomics of RNA Viruses Group, F-75015 Paris, France
10 Multidisciplinary Center for Infectious Diseases, University of Bern, Bern, Switzerland
11 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Inserm U1117, Biology of Infection Unit, 75015 Paris, France
12 Necker-Enfants Malades University Hospital, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine, APHP, Institut Imagine, 75006, Paris, France
13 Institut Pasteur, Université Paris Cité, Perception and Memory Unit, F-75015 Paris, France ; CNRS UMR3571, 75015 Paris, France

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* Corresponding author

Brouillard cérébral dans un long COVID

Brouillard cérébral dans un long COVID : une hypothèse glutamatergique avec un dysfonctionnement des astrocytes expliquant l’hypométabolisme cérébral du glucose par TEP

Les liens d’auteur ouvrent le panneau de superpositionTatiana Horowitz et,Luc Pellerin b.,Eduardo R. Zimmer cde,Éric Guedj aMontre plusAjouter à MendeleyPartagerCiter

https://doi.org/10.1016/j.mehy.2023.111186Obtenez des droits et du contenu

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Abstrait

Cerveau [18Les scans F]FDG-PET ont révélé un schéma hypométabolique du glucose chez les patients atteints de COVID long. Cet hypométabolisme pourrait refléter un dysfonctionnement primaire des astrocytes. Les astrocytes jouent un rôle clé dans la régulation du métabolisme énergétique pour soutenir l’activité neuronale et synaptique, en particulier l’activité impliquant le glutamate comme principal neurotransmetteur. La neuroinflammation est l’un des mécanismes présumés expliquant les lésions cérébrales causées par l’infection par le SRAS-CoV-2. L’activation microgliale peut déclencher une astrogliose réactive, contribuant ainsi aux changements neuroinflammatoires. Ces changements peuvent perturber l’homéostasie glutamatergique, conduisant finalement à une fatigue cognitive, décrite dans d’autres situations cliniques. Nous émettons l’hypothèse que la dérégulation glutamatergique liée au dysfonctionnement des astrocytes pourrait être le substrat de l’hypométabolisme cérébral de la TEP chez les patients COVID longs présentant un brouillard cérébral. Sur la base de ces éléments, nous proposons que des thérapies ciblant la régulation du glutamate astrocytaire pourraient aider à atténuer les manifestations neurologiques prolongées du COVID.

Mots clés

ANIMAL DE COMPAGNIE

Longue COVID

État post-COVID

PASC

Glutamate

Métabolisme

Brouillard cérébral

Astrocyte

Introduction/contexte

La COVID longue, également appelée condition post-COVID (PCC) ou séquelles post-aiguës de l’infection par le SRAS-CoV-2 (PASC), est définie par la persistance des symptômes pendant au moins 2 mois, généralement 3 mois à compter du début de la COVID-19. , qui ne peut s’expliquer par un diagnostic alternatif dans le cadre d’une infection probable ou confirmée par le SRAS-CoV-2 [1] . Ces symptômes englobent diverses manifestations, notamment la fatigue cognitive et le brouillard cérébral. [18F]L’imagerie cérébrale par tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG) a été proposée comme outil pour démontrer une déficience cérébrale dans cette condition [2] .

Le [ 18 F]FDG est un analogue radiomarqué du glucose sans danger au fluor 18 qui participe comme le glucose à son métabolisme. C’est le radiotraceur le plus utilisé pour l’imagerie TEP cérébrale. Le cerveau est un consommateur majeur de glucose, car il est nécessaire au fonctionnement cérébral [3] , [4] . L’imagerie cérébrale [ 18 F]FDG-PET est couramment utilisée pour le diagnostic des troubles neurologiques, car des altérations du métabolisme cérébral peuvent survenir dans de nombreuses conditions pathologiques. Dans les maladies neurodégénératives, une réduction du signal cérébral du [ 18 F]FDG-PET a été associée à une perte neuronale, bien qu’il existe des preuves claires que l’hypométabolisme du [ 18 F]FDG-PET peut précéder de plusieurs années une mort neuronale significative [5] . Dans les cas de COVID longue, des régions spécifiques du cerveau se sont révélées hypométaboliques grâce à l’imagerie TEP -FDG, telles que le circuit limbique/paralimbique (y compris les sillons olfactifs, le cingulaire, le cortex temporal, l’amygdale, l’hippocampe, le cortex insulaire, et l’hypothalamus), le tronc cérébral et le cervelet [2] , [6] , [7] .

Le métabolisme du glucose évalué par le [ 18 F]FDG-PET refléterait l’activité synaptique, dont la régulation dépend des interactions fonctionnelles entre les neurones et les astrocytes [8] . Les astrocytes sont d’abondantes cellules gliales du système nerveux central qui adaptent de manière cruciale le métabolisme énergétique à l’activité synaptique et régulent les synapses glutamatergiques. Les neurones glutamatergiques dépendent fortement des astrocytes pour soutenir la synthèse et la libération du glutamate, qui est le neurotransmetteur responsable de 90 % des neurotransmissions excitatrices dans le cerveau humain [9] . Les astrocytes jouent un rôle central dans cette coopération métabolique en captant le glutamate de la fente synaptique et en le convertissant en glutamine via l’enzyme glutamine synthétase. Ce processus facilite non seulement un recyclage efficace du glutamate, mais assure également la reconstitution de la glutamine, qui peut être transportée vers les neurones pour servir de précurseur à la synthèse de neurotransmetteurs d’acides aminés, dont le glutamate. De plus, les astrocytes fournissent des substrats énergétiques aux neurones via la navette lactate astrocytes-neurones, à travers laquelle les astrocytes métabolisent le glucose en lactate et le libèrent pour être utilisé comme carburant important pour le métabolisme neuronal [4] , [9 ] , [ 10 ] . Cet échange de métabolites entre astrocytes et neurones est essentiel au maintien de l’homéostasie synaptique et au soutien de l’activité neuronale. La perturbation de ce couplage métabolique, telle qu’une réduction de l’absorption de glutamate astrocytaire ou une altération de l’apport de lactate aux neurones, peut conduire à une excitotoxicité glutamatergique et à une altération de la neurotransmission et finalement contribuer à un dysfonctionnement cérébral [11] .

Les astrocytes sont également des répondeurs clés aux changements neuroinflammatoires via des actions pro- et anti-inflammatoires [12] . Dans certaines conditions, les astrocytes subissent des changements moléculaires, morphologiques et fonctionnels et acquièrent un état réactif, appelé astrogliose réactive [13] . Les astrocytes deviennent hypertrophiques ou atrophiques [14] , présentant une libération altérée de molécules de signalisation et des changements dans leur capacité à soutenir la fonction neuronale. La neuroinflammation, ainsi que l’activation microgliale et le dysfonctionnement mitochondrial, jouent un rôle dans de nombreux troubles neurologiques, et on pense que ces trois affections sont impliquées dans le COVID long [15] .

Globalement, l’hypométabolisme cérébral rapporté par l’imagerie TEP- [ 18 F]FDG peut être interprété comme résultant de deux mécanismes sous-jacents, sur la base des progrès récents dans le domaine [8] , [16] , [17] :

  • (je)Les astrocytes subissent une utilisation réduite du glucose secondaire à une diminution de l’activité des neurones/synapses, qui sont principalement altérées. Ce mécanisme fonctionnel est non spécifique et couramment observé dans diverses maladies cérébrales, indépendamment du processus pathologique affectant le cerveau.
  • (ii)Les astrocytes subissent un processus plus spécifique principalement lié à leur capacité réduite à absorber le glutamate, entraînant ensuite une diminution de l’apport de lactate aux neurones en tant que source d’énergie clé [9] . Cela conduit à l’accumulation de glutamate dans l’espace extracellulaire, provoquant une interférence avec la neurotransmission normale et aboutissant finalement à une excitotoxicité glutamatergique et à la mort neuronale [16] , [18] . Dans ces cas, la réactivité des astrocytes pourrait être à la fois un signe de leur dysfonctionnement et un facteur contribuant aux effets délétères sur les neurones.

L’hypothèse du long COVID

Nous émettons l’hypothèse que le schéma d’hypométabolisme observé chez les patients COVID longs présentant un brouillard cérébral utilisant le [ 18 F]FDG-PET pourrait être principalement une signature d’une dérégulation glutamatergique liée aux astrocytes ( Fig. 1 ).

Évaluation de l’hypothèse et des données empiriques

Le COVID long est classiquement associé à un dysfonctionnement cognitif décrit comme un brouillard cérébral [19] , caractérisé par un manque de clarté mentale, des difficultés de concentration et une incapacité à se concentrer, les activités cognitives devenant exigeantes. Il est intéressant de noter qu’un lien entre la fatigue cognitive et la dérégulation du glutamate a été suggéré dans d’autres conditions cliniques [20] . Dans une récente étude de spectroscopie par résonance magnétique, Wiehler et ses collègues ont proposé une base neurométabolique pour la fatigue cognitive [20] . Ils ont constaté une augmentation de l’accumulation de substances nécessitant une clairance, y compris le glutamate, lors de tâches cognitives à forte demande par rapport aux tâches à faible demande. Ce niveau élevé de glutamate suggère que l’activation de certaines régions du cerveau est plus exigeante en énergie et plus susceptible au dysfonctionnement des astrocytes. De plus, ce brouillard cérébral semble similaire à celui rapporté comme « chimio-fog » chez les patients atteints de cancer, avec de possibles mécanismes immunologiques communs induits par la tumeur ou son traitement [21] , [22] , impliquant également les astrocytes et l’activation microgliale [23] . Il est intéressant de noter qu’un schéma hypométabolique cérébral FDG-PET similaire à celui du COVID long a été récemment rapporté chez des patients atteints du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires après une thérapie par lymphocytes T avec récepteur d’antigène chimérique, suggérant une inflammation partagée induite par les cytokines [24 ] . De plus, la fatigue a déjà été associée à l’apathie, au dysfonctionnement olfactif et aux troubles cognitifs dans d’autres conditions cliniques, telles que la maladie de Parkinson [25] . Dans cette dernière condition clinique, il est intéressant de noter que les symptômes sont soutenus par un réseau cérébral similaire à celui du COVID long [26] impliquant les deux mêmes modèles présumés de propagation, descendant (« top-down ») du nez au cerveau et ascendant ( « ascendante ») du système nerveux autonome au cerveau.

Concernant les liens entre le mécanisme potentiel relatif à la fatigue cognitive et à l’inflammation induite par les cytokines avec l’hypométabolisme observé chez les patients atteints de COVID long, nous émettons l’hypothèse que la réduction de la capacité d’absorption du glutamate astrocytaire provoquant une accumulation extracellulaire de glutamate pourrait contribuer au brouillard cérébral.

Implications de l’hypothèse et de la discussion

L’hypométabolisme révélé par la TEP-18F]FDG cérébrale est une constatation pathologique habituelle, par exemple dans l’état intercritique d’épilepsie focale qui est associé à des déficits cognitifs [27] . Cet hypométabolisme est réversible après un traitement antiépileptique et est parallèle à la régression d’éventuels symptômes intercritiques, notamment des troubles cognitifs, comme l’illustre l’amnésie épileptique transitoire [28] . Nous remarquons que les bénéfices potentiels de la supplémentation cétogène en triglycérides à chaîne moyenne (MCT) ont été proposés de la même manière à la fois dans l’épilepsie et pour ravitailler le cerveau post-COVID-19 en compensant les défauts du métabolisme du glucose dans les astrocytes et les neurones [29 ] .

Plus globalement, des thérapeutiques agissant sur la neurotransmission glutamatergique sont disponibles et pourraient réduire les symptômes liés à l’excitotoxicité glutamatergique [30] , atténuant éventuellement les conséquences du dysfonctionnement primaire des astrocytes, avec par exemple l’agoniste des récepteurs α 2 A-adrénergiques, la guanfacine et la N-acétylcystéine (NAC) qui sont actuellement sous enquête dans le cadre de longs COVID [31] . Dans une étude récente, une combinaison prometteuse de guanfacine et de NAC a amélioré la fonction cognitive chez 8/12 patients atteints de longue COVID présentant un brouillard cérébral. Les chercheurs ont proposé des hypothèses pour expliquer ce possible mécanisme d’association médicamenteuse, à savoir que certaines régions du cerveau pourraient être plus vulnérables au long COVID avec brouillard cérébral [32] . Cette vulnérabilité pourrait être due aux caractéristiques inhabituelles des synapses dans ces régions qui dépendent principalement des récepteurs NMDA, car ces synapses glutamatergiques sont excitatrices et le glutamate agit sur les récepteurs NMDA postsynaptiques pour activer les neurones. La NAC réduit le stress oxydatif associé à l’activation excessive des récepteurs NMDA, et la guanfacine réduit la signalisation délétère des canaux médiés par le potassium dans les neurones et améliore le déclenchement neuronal [31] . Une autre option à considérer est la mémantine, un inhibiteur des canaux NMDA utilisé pour traiter la maladie d’Alzheimer modérée à sévère, qui réduit l’afflux prolongé de Ca2 + induit par le glutamate dans les neurones et peut aider à atténuer les effets néfastes d’une absorption altérée du glutamate astrocytaire . .

Une autre option thérapeutique consisterait à cibler directement les astrocytes. Comme mentionné, ces cellules sont responsables du maintien de l’homéostasie du glutamate. Ils recyclent le glutamate via son absorption par des transporteurs de glutamate dépendants de Na + de haute affinité (par exemple, le transporteur d’acides aminés excitateurs 2 – EAAT2) et sa conversion en glutamine [34] . Une classe d’antibiotiques β-lactamines a été identifiée comme favorisant l’expression des transporteurs de glutamate et améliorant l’absorption du glutamate par les astrocytes [35] . Il a été démontré que la ceftriaxone stimule non seulement l’absorption du glutamate, mais stimule également l’utilisation du glucose (et le signal concomitant [ 18 F]FDG-PET) dans les astrocytes [8] . La ceftriaxone a été étudiée comme traitement potentiel des événements excitateurs qui se produisent dans le cerveau des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (NCT00349622 ; NCT00718393) [36] . Plusieurs activateurs/inducteurs d’EAAT2 ont été identifiés et pourraient être testés en tant qu’amplificateurs potentiels de l’absorption du glutamate. Ces activateurs/inducteurs EAAT2 sont également des candidats potentiels pour le développement radiopharmaceutique TEP de nouveaux radiotraceurs, ce qui nous aiderait grandement à faire progresser notre compréhension des changements métaboliques cérébraux liés au COVID long et à d’autres affections cérébrales, en particulier d’autres troubles post-infectieux [37 ] . Enfin, la metformine a été récemment suggérée pour prévenir les longs COVID [38] . La metformine est bien connue pour ses effets sur le métabolisme périphérique, mais elle agit également sur le système nerveux central en stimulant la glycolyse et la production de lactate par les astrocytes [39] .

Il est important de reconnaître que notre hypothèse ne fait aucune distinction entre les mécanismes en amont susceptibles d’être impliqués dans le dysfonctionnement des astrocytes. En effet, trois mécanismes principaux, éventuellement concomitants, ont été proposés dans les cas de COVID longue : l’infection directe des astrocytes par le SRAS-CoV-2, une réaction immunitaire déclenchée par un pathogène et une inflammation médiée par les cytokines [22] , [ 40 ] , [ 41] . Selon le premier mécanisme, le SRAS-CoV-2 infecte les astrocytes, provoquant de manière intéressante des changements métaboliques cohérents avec notre hypothèse, et conduisant à un dysfonctionnement neuronal qui contribue aux altérations structurelles et fonctionnelles observées dans le cerveau des patients COVID-19 [40 ] . Cette persistance virale a déjà été rapportée dans d’autres lignées phagocytaires, comme les monocytes [42] , et a été suggérée dans le corps et le cerveau humains après une infection par le SRAS-CoV-2 [43] , [44] . Une étude pré-imprimée utilisant l’imagerie ciblée TEP innovante a rapporté que les symptômes longs du COVID étaient associés à des lymphocytes T activés dans la moelle épinière et la paroi intestinale (45) , avec une détection concomitante de l’ARN cellulaire du SRAS-CoV-2 dans le tissu de la lamina propria rectosigmoïde de tous les patients. . Selon le deuxième mécanisme, une protéine structurelle dérivée du SRAS-CoV-2 pourrait agir comme un contributeur moléculaire associé à l’agent pathogène aux réactions dysimmunitaires et conduire à des lésions vasculaires et à une neuroinflammation [41] . Selon le troisième mécanisme, l’infection par le SRAS-CoV-2 augmente finalement la réactivité microgliale/macrophage [22] , [46] et les cytokines pro-inflammatoires dans la microglie et est associée à un dysfonctionnement mitochondrial [47] , [48] . Il est important de noter que les astrocytes deviennent potentiellement réactifs dans ces trois hypothèses proposées. Il est particulièrement possible que la réponse inflammatoire prolongée et la neuroinflammation observées dans les cas de COVID long puissent entraîner une réactivité des astrocytes et d’éventuels dysfonctionnements métaboliques. La présence d’astrocytes réactifs dans les cas de COVID long suggère l’implication des astrocytes dans le processus pathologique et pourrait potentiellement contribuer aux symptômes neurologiques ressentis par certaines personnes atteintes de long COVID.

Prochaines contributions attendues de l’imagerie moléculaire pour consolider l’hypothèse

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir un lien définitif entre les astrocytes réactifs et le COVID long. Des études supplémentaires utilisant des marqueurs ou des techniques plus spécifiques ciblant la fonction des astrocytes et l’homéostasie du glutamate seront nécessaires pour une compréhension complète des mécanismes sous-jacents et pour le développement de traitements efficaces contre le brouillard cérébral prolongé lié au COVID. Dans ce contexte, les études TEP multitraceurs pour explorer la neuroinflammation pourraient être une stratégie utile pour comprendre la COVID longue, avec des résultats préliminaires concordants [6] , [15] , [49] , [50] , [51] , [52] . Plus précisément, l’imagerie TEP avec un traceur TSPO, utilisée comme indice d’activation microgliale, a révélé une neuroinflammation longitudinale généralisée chez les macaques rhésus infectés par le SRAS-CoV-2 [52] , et une liaison élevée à la TSPO a été associée à des symptômes dépressifs et cognitifs persistants après une première infection . maladie légère à modérée liée au COVID-19. À notre connaissance, aucune étude avec les traceurs TEP MAO-B ou I2BS, utilisés comme indices de réactivité des astrocytes, n’a encore été menée.

En conclusion, notre hypothèse suggère que le schéma d’hypométabolisme du [ 18 F]FDG-PET observé chez les patients atteints de longue COVID présentant un brouillard cérébral pourrait être révélateur d’un dysfonctionnement glutamatergique lié aux astrocytes. Dans cette optique, des approches thérapeutiques ciblant la neurotransmission du glutamate et la fonction des astrocytes pourraient aider à atténuer le dysfonctionnement des astrocytes en cas de COVID long, à améliorer la fatigue cognitive et potentiellement à prévenir d’autres lésions cérébrales.

Divulgation

ERZ siège au conseil consultatif scientifique des prochaines thérapies innovantes (Nintx). ERZ est co-fondateur et membre du conseil scientifique du MASIMA

Financement

Cette recherche n’a reçu aucune subvention spécifique de la part d’organismes de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif.

Éthique

Déclaration de consentement/approbation éthique : non requis.

Déclaration d’intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrent connu ni aucune relation personnelle qui aurait pu sembler influencer le travail rapporté dans cet article.

Les références