Chez la plupart des individus, le virus, le SRAS-CoV-2, est éliminé avec succès par le système immunitaire, mais certains luttent contre des complications prolongées, dont la cause est inconnue.

Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, l’étude, qui a examiné des hamsters et des échantillons de tissus humains, a révélé que, bien après la fin de l’infection virale initiale, les changements biologiques les plus profonds se produisent dans le système olfactif, composé de la cavité nasale , les cellules spécialisées qui la tapissent et la région cérébrale adjacente qui reçoit des informations sur les odeurs, le bulbe olfactif. Alors qu’une étude récente du même laboratoire a montré comment l’infection par le SRAS-COV-2 entrave l’odorat en modifiant l’activité de certaines protéines olfactives (récepteurs), la nouvelle étude révèle comment la réaction immunitaire soutenue dans le tissu olfactif affecte les centres cérébraux qui gouvernent émotion et cognition.

Publiée en ligne le 7 juin dans Science Translational Medicine , l’étude est la première à montrer que les hamsters précédemment infectés par le SRAS-CoV-2 développent une réponse inflammatoire unique dans le tissu olfactif, précisent les auteurs de l’étude. Contrairement à la plupart des recherches sur le COVID-19 publiées à ce jour, cette étude a comparé la réponse au SRAS-CoV-2 chez les hamsters à la grippe A, le virus responsable de la pandémie de «grippe porcine» en 2009. Plus précisément, l’étude a révélé que alors que les deux virus ont généré une réponse similaire dans les poumons, seul le SRAS-CoV-2 a déclenché une réponse immunitaire chronique dans le système olfactif qui était encore évidente un mois après la clairance virale.

Cet état inflammatoire chronique observé avec le SRAS-CoV-2 correspondait à une irruption de cellules immunitaires telles que la microglie et les macrophages, qui nettoient les débris laissés dans le sillage de la muqueuse des cellules olfactives mortes et mourantes. Ils recyclent ce matériau mais déclenchent également une production supplémentaire de cytokines, des protéines de signalisation pro-inflammatoires. Cette biologie était également évidente dans le tissu olfactif prélevé lors d’autopsies chez des patients qui s’étaient rétablis des infections initiales au COVID-19, mais qui étaient décédés d’autres causes.

« Compte tenu de la portée systémique de ses découvertes, cette étude suggère que le mécanisme moléculaire derrière de nombreux symptômes prolongés du COVID-19 provient de cette inflammation persistante tout en décrivant un modèle animal suffisamment proche de la biologie humaine pour être utile dans la conception de futurs traitements », dit auteur co-correspondant de l’étude Benjamin tenOever, PhD , professeur au département de microbiologie de NYU Langone Health

Effets systémiques

Le SRAS-CoV-2 et le virus de la grippe A infectent naturellement les hamsters et les humains – durant environ 7 à 10 jours pour les deux hôtes, selon les chercheurs. Dans la présente étude, les auteurs ont examiné les modifications génétiques et tissulaires à 3, 14 et 31 jours après l’infection pour examiner les réponses aiguës et persistantes à ces infections. Des études antérieures avaient montré que le modèle du hamster doré copie mieux la réponse biologique humaine au SRAS-COV-2 que les souris, par exemple, dans lesquelles les infections nécessitent que le virus ou la souris soient modifiés pour que l’infection se produise.

L’équipe de recherche a découvert que le SRAS-COV-2, en raison de bizarreries dans la façon dont le virus se copie, provoque probablement une réaction immunitaire plus forte que la même quantité de grippe A, ce qui peut expliquer la plus grande cicatrisation causée par le SRAS-COV-2 dans le poumons et reins des hamsters 31 jours après l’infection initiale.

Les résultats ont également confirmé que les réactions immunitaires prolongées observées dans le long COVID se produisent dans les tissus où le virus SARS-COV-2 n’est plus présent. L’une des théories de l’équipe est que les dommages causés par l’infection initiale ont laissé des restes de cellules mortes et des fragments d’ARN viral, qui provoquent une inflammation prolongée. Ils envisagent également la possibilité que les dommages importants à la muqueuse des cellules olfactives, responsables de la perte d’odeur observée avec le SRAS-CoV-2, puissent permettre aux bactéries d’accéder à des cellules auxquelles elles ne seraient pas normalement exposées (par exemple, des cellules cérébrales dans le bulbe ), ce qui déclencherait alors des réactions immunitaires.

Quelle qu’en soit la cause, la réponse immunitaire chronique dans les tissus olfactifs des hamsters infectés par le SRAS-CoV-2 s’est accompagnée de changements de comportement que les auteurs de l’étude ont suivis avec des tests établis. Par exemple, les hamsters du groupe SARS-CoV-2 ont été plus rapides à arrêter d’essayer de nager, une mesure de dépression, ou à réagir aux objets étrangers (billes) dans leurs cages, un comportement lié à l’anxiété. La dépression et l’anxiété sont des attributs courants des longs COVID, et ces anomalies comportementales se sont avérées corrélées à des changements uniques de la biologie des cellules cérébrales, selon les chercheurs.

Au-delà du cerveau, les auteurs ont examiné les poumons un mois après l’élimination du virus et après chaque infection pulmonaire aiguë. Ils ont constaté qu’à la suite du SRAS-COV-2, la reconstruction des voies respiratoires était nettement plus lente qu’avec la grippe A, le résultat du COVID-19 causant des dommages plus importants. Les examens de lames de tissus au microscope ont également montré des cicatrices dans les poumons qui étaient plus répandues dans les poumons infectés par le SRAS-COV-2, ce qui pourrait expliquer en partie l’essoufflement observé chez certains patients atteints de COVID depuis longtemps. L’étude a également révélé que la réponse inflammatoire au SRAS-COV-2 entraînait des dommages aux reins qui duraient plus longtemps que les dommages causés par l’infection par le virus de la grippe A.

Avec tenOever, les auteurs de l’étude du Département de microbiologie de NYU Langone Health étaient le premier auteur Justin Frere, Kohei Oishi, Ilona Golynker, Maryline Panis, Shu Horiuchi et Rasmus Møller. Parmi les autres auteurs figuraient Daisy Hoagland, maintenant à l’Université de Harvard, et Randal Serafini, Kerri Pryce, Jeffrey Zimering, Anne Ruiz et Venetia Zachariou du Département de neurosciences ; ainsi que Jonathan Overdevest du Département de neurochirurgie.

Les auteurs de l’étude de l’Université de Columbia étaient Marianna Zazhytska, Albana Kodra et Stavros Lomvardas de Mortimer B. Zuckerman Mind, Brain and Behavior Institute ; ainsi que Peter Canoll du Département de pathologie et de biologie cellulaire. Les auteurs de l’étude de Weill Cornell Medicine étaient Alain Borczuk du Département de pathologie et de médecine de laboratoire, et Vasuretha Chandar, Yaron Bram et Robert Schwartz du Département de physiologie, biophysique et biologie des systèmes.

Ce travail a été financé grâce au généreux soutien de la Fondation de la famille Zegar au laboratoire tenOever et au financement des subventions des National Institutes of Health NS111251, NSO86444 et NSO86444S1.