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Brouillard cérébral dans un long COVID : une hypothèse glutamatergique avec un dysfonctionnement des astrocytes expliquant l’hypométabolisme cérébral du glucose par TEP

Les liens d’auteur ouvrent le panneau de superpositionTatiana Horowitz et,Luc Pellerin b.,Eduardo R. Zimmer cde,Éric Guedj aMontre plusAjouter à MendeleyPartagerCiter

https://doi.org/10.1016/j.mehy.2023.111186Obtenez des droits et du contenu

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Abstrait

Cerveau [18Les scans F]FDG-PET ont révélé un schéma hypométabolique du glucose chez les patients atteints de COVID long. Cet hypométabolisme pourrait refléter un dysfonctionnement primaire des astrocytes. Les astrocytes jouent un rôle clé dans la régulation du métabolisme énergétique pour soutenir l’activité neuronale et synaptique, en particulier l’activité impliquant le glutamate comme principal neurotransmetteur. La neuroinflammation est l’un des mécanismes présumés expliquant les lésions cérébrales causées par l’infection par le SRAS-CoV-2. L’activation microgliale peut déclencher une astrogliose réactive, contribuant ainsi aux changements neuroinflammatoires. Ces changements peuvent perturber l’homéostasie glutamatergique, conduisant finalement à une fatigue cognitive, décrite dans d’autres situations cliniques. Nous émettons l’hypothèse que la dérégulation glutamatergique liée au dysfonctionnement des astrocytes pourrait être le substrat de l’hypométabolisme cérébral de la TEP chez les patients COVID longs présentant un brouillard cérébral. Sur la base de ces éléments, nous proposons que des thérapies ciblant la régulation du glutamate astrocytaire pourraient aider à atténuer les manifestations neurologiques prolongées du COVID.

Mots clés

ANIMAL DE COMPAGNIE

Longue COVID

État post-COVID

PASC

Glutamate

Métabolisme

Brouillard cérébral

Astrocyte

Introduction/contexte

La COVID longue, également appelée condition post-COVID (PCC) ou séquelles post-aiguës de l’infection par le SRAS-CoV-2 (PASC), est définie par la persistance des symptômes pendant au moins 2 mois, généralement 3 mois à compter du début de la COVID-19. , qui ne peut s’expliquer par un diagnostic alternatif dans le cadre d’une infection probable ou confirmée par le SRAS-CoV-2 [1] . Ces symptômes englobent diverses manifestations, notamment la fatigue cognitive et le brouillard cérébral. [18F]L’imagerie cérébrale par tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG) a été proposée comme outil pour démontrer une déficience cérébrale dans cette condition [2] .

Le [ 18 F]FDG est un analogue radiomarqué du glucose sans danger au fluor 18 qui participe comme le glucose à son métabolisme. C’est le radiotraceur le plus utilisé pour l’imagerie TEP cérébrale. Le cerveau est un consommateur majeur de glucose, car il est nécessaire au fonctionnement cérébral [3] , [4] . L’imagerie cérébrale [ 18 F]FDG-PET est couramment utilisée pour le diagnostic des troubles neurologiques, car des altérations du métabolisme cérébral peuvent survenir dans de nombreuses conditions pathologiques. Dans les maladies neurodégénératives, une réduction du signal cérébral du [ 18 F]FDG-PET a été associée à une perte neuronale, bien qu’il existe des preuves claires que l’hypométabolisme du [ 18 F]FDG-PET peut précéder de plusieurs années une mort neuronale significative [5] . Dans les cas de COVID longue, des régions spécifiques du cerveau se sont révélées hypométaboliques grâce à l’imagerie TEP -FDG, telles que le circuit limbique/paralimbique (y compris les sillons olfactifs, le cingulaire, le cortex temporal, l’amygdale, l’hippocampe, le cortex insulaire, et l’hypothalamus), le tronc cérébral et le cervelet [2] , [6] , [7] .

Le métabolisme du glucose évalué par le [ 18 F]FDG-PET refléterait l’activité synaptique, dont la régulation dépend des interactions fonctionnelles entre les neurones et les astrocytes [8] . Les astrocytes sont d’abondantes cellules gliales du système nerveux central qui adaptent de manière cruciale le métabolisme énergétique à l’activité synaptique et régulent les synapses glutamatergiques. Les neurones glutamatergiques dépendent fortement des astrocytes pour soutenir la synthèse et la libération du glutamate, qui est le neurotransmetteur responsable de 90 % des neurotransmissions excitatrices dans le cerveau humain [9] . Les astrocytes jouent un rôle central dans cette coopération métabolique en captant le glutamate de la fente synaptique et en le convertissant en glutamine via l’enzyme glutamine synthétase. Ce processus facilite non seulement un recyclage efficace du glutamate, mais assure également la reconstitution de la glutamine, qui peut être transportée vers les neurones pour servir de précurseur à la synthèse de neurotransmetteurs d’acides aminés, dont le glutamate. De plus, les astrocytes fournissent des substrats énergétiques aux neurones via la navette lactate astrocytes-neurones, à travers laquelle les astrocytes métabolisent le glucose en lactate et le libèrent pour être utilisé comme carburant important pour le métabolisme neuronal [4] , [9 ] , [ 10 ] . Cet échange de métabolites entre astrocytes et neurones est essentiel au maintien de l’homéostasie synaptique et au soutien de l’activité neuronale. La perturbation de ce couplage métabolique, telle qu’une réduction de l’absorption de glutamate astrocytaire ou une altération de l’apport de lactate aux neurones, peut conduire à une excitotoxicité glutamatergique et à une altération de la neurotransmission et finalement contribuer à un dysfonctionnement cérébral [11] .

Les astrocytes sont également des répondeurs clés aux changements neuroinflammatoires via des actions pro- et anti-inflammatoires [12] . Dans certaines conditions, les astrocytes subissent des changements moléculaires, morphologiques et fonctionnels et acquièrent un état réactif, appelé astrogliose réactive [13] . Les astrocytes deviennent hypertrophiques ou atrophiques [14] , présentant une libération altérée de molécules de signalisation et des changements dans leur capacité à soutenir la fonction neuronale. La neuroinflammation, ainsi que l’activation microgliale et le dysfonctionnement mitochondrial, jouent un rôle dans de nombreux troubles neurologiques, et on pense que ces trois affections sont impliquées dans le COVID long [15] .

Globalement, l’hypométabolisme cérébral rapporté par l’imagerie TEP- [ 18 F]FDG peut être interprété comme résultant de deux mécanismes sous-jacents, sur la base des progrès récents dans le domaine [8] , [16] , [17] :

  • (je)Les astrocytes subissent une utilisation réduite du glucose secondaire à une diminution de l’activité des neurones/synapses, qui sont principalement altérées. Ce mécanisme fonctionnel est non spécifique et couramment observé dans diverses maladies cérébrales, indépendamment du processus pathologique affectant le cerveau.
  • (ii)Les astrocytes subissent un processus plus spécifique principalement lié à leur capacité réduite à absorber le glutamate, entraînant ensuite une diminution de l’apport de lactate aux neurones en tant que source d’énergie clé [9] . Cela conduit à l’accumulation de glutamate dans l’espace extracellulaire, provoquant une interférence avec la neurotransmission normale et aboutissant finalement à une excitotoxicité glutamatergique et à la mort neuronale [16] , [18] . Dans ces cas, la réactivité des astrocytes pourrait être à la fois un signe de leur dysfonctionnement et un facteur contribuant aux effets délétères sur les neurones.

L’hypothèse du long COVID

Nous émettons l’hypothèse que le schéma d’hypométabolisme observé chez les patients COVID longs présentant un brouillard cérébral utilisant le [ 18 F]FDG-PET pourrait être principalement une signature d’une dérégulation glutamatergique liée aux astrocytes ( Fig. 1 ).

Évaluation de l’hypothèse et des données empiriques

Le COVID long est classiquement associé à un dysfonctionnement cognitif décrit comme un brouillard cérébral [19] , caractérisé par un manque de clarté mentale, des difficultés de concentration et une incapacité à se concentrer, les activités cognitives devenant exigeantes. Il est intéressant de noter qu’un lien entre la fatigue cognitive et la dérégulation du glutamate a été suggéré dans d’autres conditions cliniques [20] . Dans une récente étude de spectroscopie par résonance magnétique, Wiehler et ses collègues ont proposé une base neurométabolique pour la fatigue cognitive [20] . Ils ont constaté une augmentation de l’accumulation de substances nécessitant une clairance, y compris le glutamate, lors de tâches cognitives à forte demande par rapport aux tâches à faible demande. Ce niveau élevé de glutamate suggère que l’activation de certaines régions du cerveau est plus exigeante en énergie et plus susceptible au dysfonctionnement des astrocytes. De plus, ce brouillard cérébral semble similaire à celui rapporté comme « chimio-fog » chez les patients atteints de cancer, avec de possibles mécanismes immunologiques communs induits par la tumeur ou son traitement [21] , [22] , impliquant également les astrocytes et l’activation microgliale [23] . Il est intéressant de noter qu’un schéma hypométabolique cérébral FDG-PET similaire à celui du COVID long a été récemment rapporté chez des patients atteints du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires après une thérapie par lymphocytes T avec récepteur d’antigène chimérique, suggérant une inflammation partagée induite par les cytokines [24 ] . De plus, la fatigue a déjà été associée à l’apathie, au dysfonctionnement olfactif et aux troubles cognitifs dans d’autres conditions cliniques, telles que la maladie de Parkinson [25] . Dans cette dernière condition clinique, il est intéressant de noter que les symptômes sont soutenus par un réseau cérébral similaire à celui du COVID long [26] impliquant les deux mêmes modèles présumés de propagation, descendant (« top-down ») du nez au cerveau et ascendant ( « ascendante ») du système nerveux autonome au cerveau.

Concernant les liens entre le mécanisme potentiel relatif à la fatigue cognitive et à l’inflammation induite par les cytokines avec l’hypométabolisme observé chez les patients atteints de COVID long, nous émettons l’hypothèse que la réduction de la capacité d’absorption du glutamate astrocytaire provoquant une accumulation extracellulaire de glutamate pourrait contribuer au brouillard cérébral.

Implications de l’hypothèse et de la discussion

L’hypométabolisme révélé par la TEP-18F]FDG cérébrale est une constatation pathologique habituelle, par exemple dans l’état intercritique d’épilepsie focale qui est associé à des déficits cognitifs [27] . Cet hypométabolisme est réversible après un traitement antiépileptique et est parallèle à la régression d’éventuels symptômes intercritiques, notamment des troubles cognitifs, comme l’illustre l’amnésie épileptique transitoire [28] . Nous remarquons que les bénéfices potentiels de la supplémentation cétogène en triglycérides à chaîne moyenne (MCT) ont été proposés de la même manière à la fois dans l’épilepsie et pour ravitailler le cerveau post-COVID-19 en compensant les défauts du métabolisme du glucose dans les astrocytes et les neurones [29 ] .

Plus globalement, des thérapeutiques agissant sur la neurotransmission glutamatergique sont disponibles et pourraient réduire les symptômes liés à l’excitotoxicité glutamatergique [30] , atténuant éventuellement les conséquences du dysfonctionnement primaire des astrocytes, avec par exemple l’agoniste des récepteurs α 2 A-adrénergiques, la guanfacine et la N-acétylcystéine (NAC) qui sont actuellement sous enquête dans le cadre de longs COVID [31] . Dans une étude récente, une combinaison prometteuse de guanfacine et de NAC a amélioré la fonction cognitive chez 8/12 patients atteints de longue COVID présentant un brouillard cérébral. Les chercheurs ont proposé des hypothèses pour expliquer ce possible mécanisme d’association médicamenteuse, à savoir que certaines régions du cerveau pourraient être plus vulnérables au long COVID avec brouillard cérébral [32] . Cette vulnérabilité pourrait être due aux caractéristiques inhabituelles des synapses dans ces régions qui dépendent principalement des récepteurs NMDA, car ces synapses glutamatergiques sont excitatrices et le glutamate agit sur les récepteurs NMDA postsynaptiques pour activer les neurones. La NAC réduit le stress oxydatif associé à l’activation excessive des récepteurs NMDA, et la guanfacine réduit la signalisation délétère des canaux médiés par le potassium dans les neurones et améliore le déclenchement neuronal [31] . Une autre option à considérer est la mémantine, un inhibiteur des canaux NMDA utilisé pour traiter la maladie d’Alzheimer modérée à sévère, qui réduit l’afflux prolongé de Ca2 + induit par le glutamate dans les neurones et peut aider à atténuer les effets néfastes d’une absorption altérée du glutamate astrocytaire . .

Une autre option thérapeutique consisterait à cibler directement les astrocytes. Comme mentionné, ces cellules sont responsables du maintien de l’homéostasie du glutamate. Ils recyclent le glutamate via son absorption par des transporteurs de glutamate dépendants de Na + de haute affinité (par exemple, le transporteur d’acides aminés excitateurs 2 – EAAT2) et sa conversion en glutamine [34] . Une classe d’antibiotiques β-lactamines a été identifiée comme favorisant l’expression des transporteurs de glutamate et améliorant l’absorption du glutamate par les astrocytes [35] . Il a été démontré que la ceftriaxone stimule non seulement l’absorption du glutamate, mais stimule également l’utilisation du glucose (et le signal concomitant [ 18 F]FDG-PET) dans les astrocytes [8] . La ceftriaxone a été étudiée comme traitement potentiel des événements excitateurs qui se produisent dans le cerveau des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (NCT00349622 ; NCT00718393) [36] . Plusieurs activateurs/inducteurs d’EAAT2 ont été identifiés et pourraient être testés en tant qu’amplificateurs potentiels de l’absorption du glutamate. Ces activateurs/inducteurs EAAT2 sont également des candidats potentiels pour le développement radiopharmaceutique TEP de nouveaux radiotraceurs, ce qui nous aiderait grandement à faire progresser notre compréhension des changements métaboliques cérébraux liés au COVID long et à d’autres affections cérébrales, en particulier d’autres troubles post-infectieux [37 ] . Enfin, la metformine a été récemment suggérée pour prévenir les longs COVID [38] . La metformine est bien connue pour ses effets sur le métabolisme périphérique, mais elle agit également sur le système nerveux central en stimulant la glycolyse et la production de lactate par les astrocytes [39] .

Il est important de reconnaître que notre hypothèse ne fait aucune distinction entre les mécanismes en amont susceptibles d’être impliqués dans le dysfonctionnement des astrocytes. En effet, trois mécanismes principaux, éventuellement concomitants, ont été proposés dans les cas de COVID longue : l’infection directe des astrocytes par le SRAS-CoV-2, une réaction immunitaire déclenchée par un pathogène et une inflammation médiée par les cytokines [22] , [ 40 ] , [ 41] . Selon le premier mécanisme, le SRAS-CoV-2 infecte les astrocytes, provoquant de manière intéressante des changements métaboliques cohérents avec notre hypothèse, et conduisant à un dysfonctionnement neuronal qui contribue aux altérations structurelles et fonctionnelles observées dans le cerveau des patients COVID-19 [40 ] . Cette persistance virale a déjà été rapportée dans d’autres lignées phagocytaires, comme les monocytes [42] , et a été suggérée dans le corps et le cerveau humains après une infection par le SRAS-CoV-2 [43] , [44] . Une étude pré-imprimée utilisant l’imagerie ciblée TEP innovante a rapporté que les symptômes longs du COVID étaient associés à des lymphocytes T activés dans la moelle épinière et la paroi intestinale (45) , avec une détection concomitante de l’ARN cellulaire du SRAS-CoV-2 dans le tissu de la lamina propria rectosigmoïde de tous les patients. . Selon le deuxième mécanisme, une protéine structurelle dérivée du SRAS-CoV-2 pourrait agir comme un contributeur moléculaire associé à l’agent pathogène aux réactions dysimmunitaires et conduire à des lésions vasculaires et à une neuroinflammation [41] . Selon le troisième mécanisme, l’infection par le SRAS-CoV-2 augmente finalement la réactivité microgliale/macrophage [22] , [46] et les cytokines pro-inflammatoires dans la microglie et est associée à un dysfonctionnement mitochondrial [47] , [48] . Il est important de noter que les astrocytes deviennent potentiellement réactifs dans ces trois hypothèses proposées. Il est particulièrement possible que la réponse inflammatoire prolongée et la neuroinflammation observées dans les cas de COVID long puissent entraîner une réactivité des astrocytes et d’éventuels dysfonctionnements métaboliques. La présence d’astrocytes réactifs dans les cas de COVID long suggère l’implication des astrocytes dans le processus pathologique et pourrait potentiellement contribuer aux symptômes neurologiques ressentis par certaines personnes atteintes de long COVID.

Prochaines contributions attendues de l’imagerie moléculaire pour consolider l’hypothèse

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir un lien définitif entre les astrocytes réactifs et le COVID long. Des études supplémentaires utilisant des marqueurs ou des techniques plus spécifiques ciblant la fonction des astrocytes et l’homéostasie du glutamate seront nécessaires pour une compréhension complète des mécanismes sous-jacents et pour le développement de traitements efficaces contre le brouillard cérébral prolongé lié au COVID. Dans ce contexte, les études TEP multitraceurs pour explorer la neuroinflammation pourraient être une stratégie utile pour comprendre la COVID longue, avec des résultats préliminaires concordants [6] , [15] , [49] , [50] , [51] , [52] . Plus précisément, l’imagerie TEP avec un traceur TSPO, utilisée comme indice d’activation microgliale, a révélé une neuroinflammation longitudinale généralisée chez les macaques rhésus infectés par le SRAS-CoV-2 [52] , et une liaison élevée à la TSPO a été associée à des symptômes dépressifs et cognitifs persistants après une première infection . maladie légère à modérée liée au COVID-19. À notre connaissance, aucune étude avec les traceurs TEP MAO-B ou I2BS, utilisés comme indices de réactivité des astrocytes, n’a encore été menée.

En conclusion, notre hypothèse suggère que le schéma d’hypométabolisme du [ 18 F]FDG-PET observé chez les patients atteints de longue COVID présentant un brouillard cérébral pourrait être révélateur d’un dysfonctionnement glutamatergique lié aux astrocytes. Dans cette optique, des approches thérapeutiques ciblant la neurotransmission du glutamate et la fonction des astrocytes pourraient aider à atténuer le dysfonctionnement des astrocytes en cas de COVID long, à améliorer la fatigue cognitive et potentiellement à prévenir d’autres lésions cérébrales.

Divulgation

ERZ siège au conseil consultatif scientifique des prochaines thérapies innovantes (Nintx). ERZ est co-fondateur et membre du conseil scientifique du MASIMA

Financement

Cette recherche n’a reçu aucune subvention spécifique de la part d’organismes de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif.

Éthique

Déclaration de consentement/approbation éthique : non requis.

Déclaration d’intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrent connu ni aucune relation personnelle qui aurait pu sembler influencer le travail rapporté dans cet article.

Les références

Brouillard cérébral dans un long COVID

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